本發明公開了一種甲苯磺酸索拉非尼口服納米制劑的制備方法，包括如下步驟：1)分別配制甲苯磺酸索拉非尼溶液和藥物輔料水溶液；2)將配制得到的甲苯磺酸索拉非尼溶液與藥物輔料水溶液分別加入超重力旋轉填充床進行重結晶，控制體系溫度為0～40℃，得甲苯磺酸索拉非尼納米懸浮液；3)將所得甲苯磺酸索拉非尼納米懸浮液冷凍干燥，得甲苯磺酸索拉非尼口服納米制劑。該制備方法獲得的甲苯磺酸索拉非尼口服納米制劑具有比甲苯磺酸索拉非尼原料藥具有更快的溶出速度，且能更快達到較高的血藥濃度，有效地提高了甲苯磺酸索拉非尼的生物利用度，更有利于藥效的發揮。

技術領域

本發明涉及藥物制劑領域。更具體地，涉及一種甲苯磺酸索拉非尼口服納米制劑的制備方法。

背景技術

甲苯磺酸索拉非尼(Sorafenib Tosylate)，化學名稱為4-{4-[3-(4-氯-3-三氟甲基-苯基)-酰脲]-苯氧基}-吡啶-2-羧酸甲胺-4-甲苯磺酸鹽，其分子式為C₂₁H₁₆ClF₃N₄O₃.C₇H₈O₃S分子結構式如下：

甲苯磺酸索拉非尼是一種新型口服多靶點分子靶向藥物，主要用于治療不能手術的肝癌，腎細胞癌，以及甲狀腺癌，商品名為多吉美(Nexavar)。通過抑制腫瘤細胞的CRAF、BRAF、c-Kit、FLT-3等靶部位和腫瘤血管的CRAF、VEGFR-2、VEGFR-3、PDGFR-β等靶部位，甲苯磺酸索拉非尼具有抑制RAF/MEK/ERK信號傳導通路，抑制腫瘤細胞的增殖，直接抑制腫瘤生長的作用，還具有抑制血管內皮生長因子、血小板衍生生長因子及其受體，而阻斷腫瘤新生血管的形成的間接抑制腫瘤細胞的生長作用。甲苯磺酸索拉非尼幾乎不溶于水(60μg/mL，pH＝6)，屬于BCS(biopharmaceutics classification system)II類藥物，即低溶解度高滲透性，此類藥物的溶出速率是吸收的限速過程。

提高難溶性藥物溶出速率，改善藥物較低的生物利用度，可通過將難溶性藥物成鹽，微粉化，采用非水性溶劑/共溶劑，制備成乳劑或自微乳劑，環糊精包合，采用熱力學不穩定的晶型或制備成固體分散體等常方法。例如，現有技術中已有以具有乙酸乙烯酯基團(VA基團)的藥物輔料為助溶劑，提高索拉非尼在溶出介質中的過飽和程度；或者是采用熔融-溶劑法制備甲苯磺酸索拉非尼固體分散體、溶劑揮發-冷卻法制備索拉非尼有機凝膠、將索拉非尼與羥丙基-β-環糊精制成包合物以及口服或者注射用的索拉非尼自微乳化給藥系統，以提高甲苯磺酸索拉非尼的親水性，增加甲苯磺酸索拉非尼的溶解度，從而改善甲苯磺酸索拉非尼在人體的生物利用度。但是這些方法均較為復雜，且對生物利用度的改善效果有限。目前，未見通過制備甲苯磺酸索拉非尼納米制劑來提高其生物利用度的報道。

根據Ostwald-Freundrich方程，藥物溶出速率和藥物顆粒大小呈反比，與藥物顆粒比表面積成正比，因此降低藥物顆粒粒徑，有效增大藥物比表面積，可以大幅提高其溶出速率，從而顯著提高藥物的生物利用度，減小個體差異，降低毒副作用。液相沉淀結晶法是制藥工業中得到納微藥物顆粒最通用的方法。由于傳統結晶設備中攪拌槳的局限性，導致設備內混合不均勻，甚至混合死區的出現，從而導致器內各點濃度分布不均一，成核過程在非均勻的微觀環境中進行，使得所制備的藥物顆粒粒度分布不均、批次間重現性差。

因此，針對以上問題，需要提供一種新的改善甲苯磺酸索拉非尼在人體的生物利用度的方法。

發明內容

本發明的第一個目的在于提供一種甲苯磺酸索拉非尼口服納米制劑的制備方法，用來改善甲苯磺酸索拉非尼制劑的溶出速度和生物利用度。

本發明的第二個目的在于提供該制備方法制備得到的甲苯磺酸索拉非尼口服納米制劑。

為達到上述第一個目的，本發明采用下述技術方案：