本發(fā)明提供一種如下式ZXS?BR所示的URAT1抑制劑2?((5?溴?4?((4?溴萘?1?基)甲基)?4H?1,2,4?三唑?3?基)硫代)乙酸的制備方法，其反應(yīng)方程式如下所示。與現(xiàn)有技術(shù)相比，本申請(qǐng)?zhí)峁┑闹苽浞椒ǔ杀镜汀⒁撞僮鳌⒁子谫|(zhì)量控制和適合工業(yè)化。

技術(shù)領(lǐng)域

本發(fā)明屬于制藥領(lǐng)域，具體而言，本發(fā)明涉及對(duì)痛風(fēng)和高尿酸血癥具有治療作用的尿酸轉(zhuǎn)運(yùn)體1(URAT1)抑制劑2-((5-溴-4-((4-溴萘-1-基)甲基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)硫代)乙酸(ZXS-BR)的制備方法。

背景技術(shù)

痛風(fēng)是由于尿酸單鈉鹽(MSU)在關(guān)節(jié)及其周邊組織沉淀引起的一種炎癥性疾病，表現(xiàn)為周期性的關(guān)節(jié)紅腫和疼痛，不加治療的話會(huì)引起關(guān)節(jié)變形和腎結(jié)石，甚至腎衰竭，嚴(yán)重影響患者生活質(zhì)量和生命健康。

高尿酸血癥是引發(fā)痛風(fēng)的前提，它是指血尿酸(SUA)濃度超過(guò)尿酸在生理?xiàng)l件下(pH7.4，溫度37℃)體液中的溶解度極限(6.8mg/dL，404μmol/L)的一種疾病狀態(tài)。在生理pH下，98％的尿酸是以離子的狀態(tài)存在，由于細(xì)胞外Na⁺的濃度很高，因此尿酸在人體內(nèi)主要是以尿酸單鈉鹽的形式存在。由于進(jìn)化原因(尿酸酶缺失)，尿酸在人體內(nèi)是嘌呤類代謝的最終產(chǎn)物，代謝產(chǎn)生的尿酸約有三分之一是通過(guò)胃腸道排泄，其余的三分之二通過(guò)腎臟排泄。造成高尿酸血癥的原因有兩種：一是尿酸產(chǎn)生太多，二是腎臟排泄尿酸太少，在高尿酸血癥病人中約有10％是尿酸產(chǎn)生太多，90％為腎臟排泄尿酸太少。持續(xù)的高尿酸血癥可能會(huì)引發(fā)痛風(fēng)。在歐美國(guó)家，高尿酸血癥的發(fā)病率約為20-30％，痛風(fēng)的發(fā)病率約為3％左右；在中國(guó)，高尿酸血癥的發(fā)病率約為10％，痛風(fēng)的發(fā)病率約為1％左右。近幾年的流行病學(xué)調(diào)查顯示，高尿酸血癥和痛風(fēng)的發(fā)病率都在持續(xù)上升。

當(dāng)前，用于治療痛風(fēng)的藥物主要分四種：第一種是可以控制急性痛風(fēng)發(fā)作癥狀的消炎鎮(zhèn)痛藥物，如秋水仙堿、甾體抗炎藥物和非甾體抗炎藥物；第二種是可以治療慢性痛風(fēng)和高尿酸血癥的抑制尿酸產(chǎn)生的藥物，主要是黃嘌呤氧化酶抑制劑(XOI)，如別嘌呤醇、非布司他和托匹司他；第三種是可以治療慢性痛風(fēng)和高尿酸血癥的增加尿酸排泄的藥物，主要是尿酸轉(zhuǎn)運(yùn)體1(urate-anion exchanger 1,URAT1))抑制劑，如丙磺舒、苯磺唑酮、苯溴馬隆以及剛上市的lesinurad。一些本來(lái)用于其他適應(yīng)癥的具有特殊結(jié)構(gòu)的藥物，也具有排尿酸作用，如用于治療高血壓的氯沙坦和用于治療高血脂的阿托伐 他汀；第四類是尿酸酶，可以用于治療使用傳統(tǒng)治療無(wú)效的慢性痛風(fēng)或者在痛風(fēng)急性發(fā)作時(shí)，可以用于降低血尿酸。

現(xiàn)有的痛風(fēng)治療藥物有許多不足之處。例如，有些藥物的副作用很嚴(yán)重，例如用于控制急性痛風(fēng)發(fā)作的秋水仙堿，常見的不良反應(yīng)包括腹瀉、嘔吐、腹痛性痙攣，并且這些也是毒性的第一指征，治療有效劑量與其引起胃腸道癥狀的劑量相近，副作用發(fā)生率極高(有時(shí)是100％)，直到2009年才被FDA批準(zhǔn)在美國(guó)使用；其他控制急性痛風(fēng)發(fā)作的抗炎鎮(zhèn)痛藥物只能控制癥狀，不能減緩或者治療痛風(fēng)本身；黃嘌呤氧化酶抑制劑的臨床響應(yīng)率很低，大部分有效率僅在40％-60％左右；另外，別嘌呤醇有嚴(yán)重的過(guò)敏反應(yīng)，有時(shí)過(guò)敏反應(yīng)是致命的；傳統(tǒng)尿酸排泄藥物丙磺舒、苯磺唑酮、苯溴馬隆問(wèn)題也很多，丙磺舒作用較弱，選擇性不強(qiáng)(URAT1、OAT1、OAT3、OAT4抑制強(qiáng)度差不多)，苯磺唑酮和苯溴馬隆副作用很大(前者抑制血小板和骨髓，后者具有肝毒性)，在美國(guó)沒(méi)有銷售，苯溴馬隆于2003年在歐洲也撤市，現(xiàn)在僅在少數(shù)國(guó)家使用；新批準(zhǔn)的lesinurad的缺點(diǎn)是藥效弱，使用劑量大(200mg)，使用劑量與副作用劑量很近(400mg即有明顯的腎結(jié)石，且腎衰竭相比200mg增加明顯)；尿酸酶缺點(diǎn)是使用時(shí)人體內(nèi)會(huì)產(chǎn)生抗體(約有25％的病人會(huì)產(chǎn)生抗體)，導(dǎo)致其有效率不高(約50％)、長(zhǎng)期使用藥效下降以及輸液反應(yīng)。因此開發(fā)安全、有效的治療藥物具有臨床價(jià)值。