技術(shù)領(lǐng)域

本發(fā)明屬于制藥領(lǐng)域，涉及一種馬波沙星中間體的制備方法，具體涉及一種3-(甲基芐基氨基)-2-(2,3,4,5-四氟苯甲酰基)丙烯酸乙酯的制備方法。

背景技術(shù)

馬波沙星是一種新型的氟喹諾酮類抗菌藥，通過抑制細(xì)菌的DNA轉(zhuǎn)錄酶從而抑制細(xì)菌的生長(zhǎng)，對(duì)革蘭氏陰性菌、革蘭氏陽(yáng)性菌和支原體均有抗菌作用。馬波沙星通過口服和注射給藥均能夠吸收良好，毒副作用較低，能夠治療敏感菌所致的牛、豬、犬、貓的呼吸道、消化道、泌尿道及皮膚等的感染，對(duì)牛、羊乳腺炎及豬乳腺炎-子宮炎-無乳綜合征亦有療效。

3-(甲基芐基氨基)-2-(2,3,4,5-四氟苯甲酰基)丙烯酸乙酯是制備馬波沙星工藝中的關(guān)鍵中間體，其是由2,3,4,5-四氟苯甲酸經(jīng)過酰氯化，與N-甲基芐胺和丙炔酸乙酯的Michael加成產(chǎn)物3-(甲基芐基氨基)丙烯酸乙酯縮合制得，但是現(xiàn)有技術(shù)中所制得的3-(甲基芐基氨基)-2-(2,3,4,5-四氟苯甲酰基)丙烯酸乙酯通常情況下為黃色油狀物，并且其收率和純度均不能達(dá)到理想水平，目前并未有公開報(bào)道對(duì)其提純方法進(jìn)行公開，如果在純度小的情況下直接進(jìn)行下步反應(yīng)，會(huì)導(dǎo)致后續(xù)的副產(chǎn)物增多，提純更加困難，不能夠有效的對(duì)原料進(jìn)行利用，導(dǎo)致資源浪費(fèi)。

在制備的3-(甲基芐基氨基)-2-(2,3,4,5-四氟苯甲酰基)丙烯酸乙酯油狀物體系中雜質(zhì)眾多，同時(shí)，不同廠家由于生產(chǎn)設(shè)備和生產(chǎn)環(huán)境的差異、原料采購(gòu)的差異、以及對(duì)酰氯化反應(yīng)、Michael加成反應(yīng)和縮合反應(yīng)控制技術(shù)的差異均造成了3-(甲基芐基氨基)-2-(2,3,4,5-四氟苯甲酰基)丙烯酸乙酯油狀物體系中的雜質(zhì)錯(cuò)綜復(fù)雜，純度不可估計(jì)。以3-(甲基芐基氨基)-2-(2,3,4,5-四氟苯甲酰基)丙烯酸乙酯油狀物的形式進(jìn)行后續(xù)反應(yīng)，雜質(zhì)會(huì)消耗物料，增加經(jīng)濟(jì)成本，同時(shí)給后續(xù)反應(yīng)的發(fā)生及監(jiān)控增加不同程度的障礙，特別是，這些雜質(zhì)在后續(xù)反應(yīng)中很有可能參與反應(yīng)，從而產(chǎn)生更多更加復(fù)雜的雜質(zhì)，影響最終產(chǎn)品的質(zhì)量。

然而在報(bào)道的已有技術(shù)中，3-(甲基芐基氨基)-2-(2,3,4,5-四氟苯甲酰基)丙烯酸乙酯均以油狀物形式存在也并未有其純度的準(zhǔn)確報(bào)道。若以其油狀物用于下一步反應(yīng)，雜質(zhì)的存在降低了精品的純度，消耗投料比，增加了經(jīng)濟(jì)成本，同時(shí)為下步反應(yīng)的進(jìn)行及監(jiān)測(cè)帶來困難；如郭曉紅，吳文娟，鹽酸蘆氟沙星的合成[J]，藥物研究，2008，17(10)，報(bào)道了以2,3,4,5-四氟苯甲酸為起始原料合成3-(甲基芐基氨基)-2-(2,3,4,5-四氟苯甲酰基)丙烯酸乙酯類似物3-二甲氨基-2-(2,3,4,5-四氟苯甲酰基)丙烯酸乙酯，后處理中將反應(yīng)液濃縮，以氯仿為洗脫劑，采用柱層析的方法提純，得到油狀物計(jì)算收率為80%，并未報(bào)道其純度。

在報(bào)道的已有技術(shù)中，涉及到小量樣品的分離都是采用柱層析的方法，然而，柱層析的方法根本不適合工業(yè)化生產(chǎn)的使用。如鮑繼勝等，左氟沙星的微波催化合成[J]，合成化學(xué)，2008，16(6)，報(bào)道了以2,3,4,5-四氟苯甲酰乙酸乙酯為原料，在微波輻射下，經(jīng)N,N-二甲基甲酰胺二甲縮醛(DMFA)縮合制得3-(甲基芐基氨基)-2-(2,3,4,5-四氟苯甲酰基)丙烯酸乙酯類似物(Z)-3-(3-羥基-丙氨基)-2-(2,3,4,5-四氟苯甲酰基)-丙烯酸乙酯。后處理中減壓蒸出溶劑，得到橙紅色油狀液體粗品，粗品經(jīng)硅膠柱色譜（洗脫劑:V(三氯甲烷)∶V(乙醇)=4∶1）純化得橙紅色油狀液體4。以該粗品計(jì)算收率為86.5%，其純度也并未報(bào)道。

張淑婷，王奎堂，馬波沙星合成路線圖解[J]，中國(guó)醫(yī)藥工業(yè)雜志，2002，3(1)中報(bào)道了一種3-(二烷基氨基)-2-(2,3,4,5-四氟苯甲酰基)丙烯酸乙酯的合成方法。以2,3,4,5-四氟苯甲酸為原料,經(jīng)酰氯化得2,3,4,5-四氟苯甲酰氯，2,3,4,5-四氟苯甲酰氯與3-二烷基氨基丙烯酸乙酯縮合反應(yīng)制得3-(二烷基氨基)-2-(2,3,4,5-四氟苯甲酰基)丙烯酸乙酯。該方法未涉及提純也并未計(jì)算收率直接用于下一步反應(yīng)給后期反應(yīng)帶來困難。