技術(shù)領(lǐng)域

本發(fā)明屬于醫(yī)藥技術(shù)領(lǐng)域，具體涉及鹽酸決奈達(dá)隆水合物及其制備方法，本發(fā)明還涉及使用這種水合物的組合物治療精神分裂癥的應(yīng)用。

背景技術(shù)

鹽酸鹽酸決奈達(dá)隆，英文名：Dronedarone hydrochloride，其CAS號為141625-93-6，化學(xué)名為N-[2-正丁基-3-[4-[3-(二正丁胺基)丙氧基]苯甲?；鵠-5-苯并呋喃基]甲磺酰胺鹽酸鹽，是法國賽諾菲-安萬特公司開發(fā)的抗心律失常藥物，該藥與胺碘酮具有類似的結(jié)構(gòu)和電生理作用，但它不含碘，故不會引起與碘相關(guān)的不良反應(yīng)，為后者的替代更新藥物。2009年7月經(jīng)FDA批準(zhǔn)首次在美國上市。本品適用于心房顫動和心房撲動患者的心律控制、維持竇性心律和減慢室性心律，臨床主要用于治療心律失常。

鹽酸決奈達(dá)隆在有效性和安全性上具有極大的優(yōu)勢，但是在實(shí)際生產(chǎn)過程中，申請人發(fā)現(xiàn)，鹽酸決奈達(dá)隆制備工藝中存在提純困難、雜質(zhì)含量較高、晶型受專利保護(hù)和有一定的吸濕增重等問題。 本發(fā)明人在大量實(shí)驗(yàn)的基礎(chǔ)上得到的鹽酸決奈達(dá)隆水合物晶體，具有的優(yōu)點(diǎn)：純度高，最大雜質(zhì)小于1‰；穩(wěn)定性好，即使在高濕度條件下吸濕增重也不明顯。

發(fā)明內(nèi)容

本發(fā)明的一個目的，公開了一種鹽酸決奈達(dá)隆水合物。

本發(fā)明的另一個目的，公開了鹽酸決奈達(dá)隆水合物的制備方法。

本發(fā)明的又一個目的，公開了包含鹽酸決奈達(dá)隆水合物的藥物組合物。

本發(fā)明還公開了鹽酸決奈達(dá)隆水合物在制備治療精神分裂癥的藥物中應(yīng)用。

現(xiàn)結(jié)合本發(fā)明的目的對本發(fā)明內(nèi)容進(jìn)行具體描述。

本發(fā)明提供了一種鹽酸決奈達(dá)隆水合物（式Ⅰ所示），

（式I）

卡爾費(fèi)休法（Karl Fischer法）是一種測定物質(zhì)中水分的各類化學(xué)方法中，對水最為專一、最為準(zhǔn)確的方法，已被列為許多物質(zhì)中水分測定的標(biāo)準(zhǔn)方法，尤其是有機(jī)化合物，結(jié)果可靠。

經(jīng)10個批次測定，所述的發(fā)明化合物含有的水分在2.45%-3.36%(重量百分比)之間。鹽酸決奈達(dá)隆水合物中水的理論含量為2.94%，可以認(rèn)定發(fā)明化合物為半水合物。

該鹽酸決奈達(dá)隆水合物晶體，采用D/Max-2500.9161型X-射線衍射儀測定，測定條件：Cu Ka靶，管電壓40KV，管電流100mA。X射線粉末衍射特征吸收峰（2θ）、D值和相對強(qiáng)度如下，

本發(fā)明中2θ值的測定使用光源，精度為±0.2°，因此代表上述所取的值允許有一定合理的誤差范圍，其誤差范圍為±0.2°。

本發(fā)明的另外一個目的，公開了鹽酸決奈達(dá)隆水合物晶體的制備方法，通過將鹽酸決奈達(dá)隆在異丙醇—二甲苯—水中加熱溶解，自然冷卻至室溫，再保溫一段時間得到。

具體包括下列步驟：鹽酸決奈達(dá)隆加入10-13倍重量—體積比的丁酮—DMSO—水=1.7-3.5：2.8-5.1：3.3-6.7的混合液中，加熱至溶解，濾液自然冷卻至15℃-20℃，再靜置保溫18-24小時，析出結(jié)晶，過濾，經(jīng)干燥得到。

大量的實(shí)驗(yàn)證明：DMSO的加入、混合液的配比、靜置的溫度和時間對得到本發(fā)明鹽酸決奈達(dá)隆水合物晶體至關(guān)重要。

本發(fā)明的又一個目的，提供了包含鹽酸決奈達(dá)隆水合物晶體與一種或多種藥學(xué)上可接受的載體組成的鹽酸決奈達(dá)隆水合物的組合物。

本發(fā)明的藥物組合物制備如下：使用標(biāo)準(zhǔn)和常規(guī)的技術(shù)，使本發(fā)明化合物與制劑學(xué)上可接受的固體或液體載體結(jié)合，以及使之任意地與制劑學(xué)上可接受的輔助劑和賦形劑結(jié)合制備成微?；蛭⑶?。該組合物用于制備口服制劑。

藥物組合物以及單元劑型中含有的活性成份（本發(fā)明化合物）的量可以根據(jù)患者的病情、醫(yī)生診斷的情況特定的加以應(yīng)用，所用的化合物的量或濃度在一個較寬的范圍內(nèi)調(diào)節(jié)，活性化合物的量范圍為組合物的1％～30％（重量）。

本發(fā)明還提供了鹽酸決奈達(dá)隆水合物在治療精神分裂癥的中應(yīng)用。

穩(wěn)定性試驗(yàn)

發(fā)明人對本發(fā)明的晶型的化學(xué)穩(wěn)定性進(jìn)行了研究，考察條件為高溫（60℃ ±2℃）、強(qiáng)光照射（4500Lx±500lx），高濕（92.5%,RH）考察指標(biāo)為外觀，含量及有關(guān)物質(zhì)。

結(jié)果：在強(qiáng)光、高溫、高濕條件下從0—10 天，外觀，有關(guān)物質(zhì)、含量沒有改變，說明化學(xué)穩(wěn)定性良好，適合藥物制劑的制造及長期儲存。

具體實(shí)施方式