本申請是申請號為201180033120.6、申請日為2011年7月4日、發明名稱為《劑型》的發明專利申請的分案申請。

技術領域

本發明涉及藥物劑型，特別適于延長胃內滯留時間的劑型。

背景技術

口服給藥通常被視為給藥的最便捷途徑。然而，對于許多藥物，通過口服途徑可以獲得的血藥濃度和藥效持續時間經常受到如下事實的限制，顯著的藥物吸收只能發生在上胃腸道相對短的部分，尤其是接近小腸例如十二指腸的胃腸道的部分。據說，具有如此窄的吸收部位的藥物表現出吸收窗。

如果藥物的治療血藥濃度由于吸收窗而可能僅為一個短的時期，可以嘗試通過增加劑量頻率來解決這一問題。然而，通過多次給藥給予藥物可能導致患者依從性問題，以及根據病人如何嚴格遵守給藥方案而帶來的血藥濃度的波動。

鑒于吸收窗往往發生在上胃腸道以及更特別在胃近端的小腸區域，為了克服這些問題，已經開發出了胃內滯留劑型。這些劑型嘗試在胃中保留藥物以在較長的時期內保持其在上胃腸道的吸收部位上并以適當的速率釋放藥物。以這種方式，所有的或基本上所有的藥物將以可吸收的形式通過吸收窗。

在文獻中已經提出了胃內滯留的一些概念。

一種用于胃內滯留的辦法涉及高密度材料的使用。這種劑型使用他們的密度作為滯留的一種手段。當一種設備密度大于將該設備放置于其中的胃液時，該設備將沉淀到胃的底部并被保留在胃壁的褶皺和粘液上。

另一種方法涉及施用到劑型上的生物粘附性包衣的使用，該包衣在胃內附著到胃粘膜表面。然而，在很多時候，劑型與黏膜之間長期的接觸可以導致局部刺激或甚至組織壞死。

還有一種在胃中滯留劑型的方法是采用一種劑型，該劑型在給藥后響應其與胃介質的接觸增加尺寸并減少密度以形成漂浮在胃內容物上的大的、低密度的劑型。

大的、漂浮的劑型是可取的，原因有兩個。通過滯留在胃內容物的表面，該劑型將延遲到達幽門括約肌。此外，一旦到達幽門括約肌，由于其大尺寸，其通過將受到阻礙。

已知具有高達約7mm的大小的物體可以在進食狀態下表現出延遲釋放因為它們能夠漂浮在胃內容物上。但是，這些物體易于被從胃中快速的清空因為它們的尺寸小于幽門括約肌的開口。張開的人的幽門括約肌具有約12-15mm直徑。

據報道，約12-18mm直徑的物體在進食狀態下通常抵抗通過幽門括約肌。如果該物體在攪動下能夠在胃液中漂浮并在較長的時期內保持其尺寸，該物體將可能在食物通過后滯留在胃中并抵抗通過括約肌直到消化間期移行性復合運動開始。該移行性復合運動本質上是消化過程的打掃衛生階段，其由一系列目的在于從胃中清理較大的未消化顆粒的肌肉收縮構成。在食物吸收后該運動可以發生長達2小時。

發明內容

通常現有技術中已知的大的、漂浮的劑型在最初都相當小以便于其可以被吞咽下，但在給藥后響應與胃液的接觸其適合于膨脹，同時降低其密度。具體實例包括在胃內展開的劑型，或包括可膨脹的賦形劑或能產氣產生膨脹的賦形劑。但是，此類劑型并不是沒有缺點。此類劑型存在在到達胃部之前失靈以及發生膨脹的危險。此外，存在這樣的擔心，若劑型膨脹太多，它們可能抵抗通過以致達到在胃內蓄積引發堵塞的程度。

已知大的、漂浮的劑型并非依靠膨脹，而是通過包含捕獲空氣或其它氣體的中空心的方法來獲得它們的浮力。通常，這些劑型包含大的中空膠囊。在設計這些膠囊時，很重要的一點是它們不應大到吞咽不舒服或是難以吞咽的地步。然而，即便很大的能漂浮的膠囊，如尺寸#00，其寬度都小于10mm，盡管其長度相對長，但該寬度小到足以使其相對快速地通過幽門括約肌。

仍需要提供一種易浮的以使其在胃內容物上漂浮且足夠大以使其抵抗通過幽門括約肌的胃內滯留劑型。同時該劑型還應足夠緊湊以使病人能夠輕松吞咽。最后，所述劑型不應依賴于吸收中的膨脹/密度降低來達到其尺寸和浮力。

申請人現在發現了一種細長劑型如膠囊，能夠漂浮并抵抗通過幽門括約肌，盡管所述劑型的直徑小到足以使其能夠通過幽門括約肌；所述細長劑型的沿長軸的長度大于幽門括約肌的直徑，一端用合適的增重劑加重使其不以長軸平行于液體表面而以長軸基本垂直于液體表面的方式漂浮在含水液體上。換言之，該劑型抵抗通過幽門括約肌不是基于其尺寸，而是基于其尺寸與其在胃液中適宜地自定向能力的組合。

本發明一方面提供具有相對的兩端的基本上圓柱形的細長劑型，所述劑型漂浮在胃液中，其中所述劑型重量偏置使其一端比另一端重。