技術(shù)領(lǐng)域

本發(fā)明涉及藥物合成領(lǐng)域，具體涉及一種鹽酸氨溴索的生產(chǎn)方法。

背景技術(shù)

鹽酸氨溴索是已知的活性代謝產(chǎn)物，在臨床上廣泛用于伴有呼吸道異常的分泌的急慢性支氣管炎、支氣管哮喘、新生兒呼吸道窘迫癥以及肺部手術(shù)的輔助治療，具有低毒性，療效確切等優(yōu)點。

鹽酸氨溴索亦是一種呼吸系統(tǒng)保護(hù)劑，具有抗氧化、抑制炎癥介質(zhì)釋放、松弛氣道平滑肌、促進(jìn)肺表面活性物質(zhì)的合成和分泌等作用。鹽酸氨溴索還能增加抗生素在氣道中的藥物濃度，從而提高抗生素的療效。

中國專利CN200710128121.4公開了一種制備氨溴索及其類似物或其鹽的方法，將氨溴索的前體酰氨用硼氫化鈉還原的方法得到氨溴索產(chǎn)物，鹽酸氨溴索純品收率為88%，但文中未記載相應(yīng)產(chǎn)物純度，本發(fā)明技術(shù)人員重復(fù)該專利方案，所得產(chǎn)物純度小于95%，無法達(dá)到藥用需求。

中國專利CN201110445865.5公開了一種鹽酸氨溴索的制備方法，直接由簡單的中間體1，3-環(huán)己二烯在醋酸鈀的催化后，在碳酸鉀下水解后經(jīng)由硼氫化鈉還原與鹽酸成鹽，合成得到鹽酸氨溴索，所得鹽酸氨溴索產(chǎn)物收率為70%~90%，文中未記載相應(yīng)產(chǎn)物純度，本發(fā)明技術(shù)人員重復(fù)該專利方案，所得產(chǎn)物純度為96%左右，也仍然無法達(dá)到藥用要求標(biāo)準(zhǔn)。

中國專利CN201210543258.7公開了一種鹽酸氨溴索的制備方法，該方法反應(yīng)過程采用“一鍋法”，避免了中間體的分離，操作簡單，生產(chǎn)周期短，降低了生產(chǎn)成本，適于工業(yè)化生產(chǎn)應(yīng)用。所得鹽酸氨溴索精制過程易于操作，只需進(jìn)行一次重結(jié)晶即能得到純度在99.9%以上的產(chǎn)品，能夠滿足制劑生產(chǎn)的需求，但是該專利申請方案中收率約為80%~85%，有必要進(jìn)一步提高其轉(zhuǎn)化效率。

目前鹽酸氨溴索的合成基本都要通過關(guān)鍵中間體反式4-氨基環(huán)己醇為主要原料來進(jìn)行，由于在合成關(guān)鍵中間體反式4-氨基環(huán)己醇時需要用的高壓加氫及旋光拆分，而存在較大的生產(chǎn)風(fēng)險，因此不適合傳統(tǒng)的鹽酸氨溴索的合成方法不適合工業(yè)化大生產(chǎn)。因此，如何解決現(xiàn)有的鹽酸氨溴索的制備方法中存在“分步法”的轉(zhuǎn)化率和“一鍋法”產(chǎn)品純度兩難的問題，并且在反式4-氨基環(huán)己醇的消除問題上如何選取安全性較高，反應(yīng)條件需求較低的工藝進(jìn)行工業(yè)化生產(chǎn)是本發(fā)明目的之所在。

發(fā)明內(nèi)容

為了解決上述問題，本發(fā)明提供了一種鹽酸氨溴索的生產(chǎn)方法，生產(chǎn)工藝相對簡單，并且所得鹽酸氨溴索產(chǎn)物純度高，達(dá)99.2%以上、轉(zhuǎn)化率高，達(dá)96%以上。

為了實現(xiàn)本發(fā)明的技術(shù)目的，本發(fā)明采用如下技術(shù)方案。

一種鹽酸氨溴索的生產(chǎn)方法，包括如下步驟：

（a）席夫堿的合成：在干燥的搪瓷玻璃反應(yīng)釜中，加入3,5-二溴-2-氨基苯甲醛，反式對氨基環(huán)己醇，有機(jī)溶劑一，升溫至回流溫度，回流20~30小時，得到目標(biāo)席夫堿；

（b）氨溴索粗品的合成：在干燥的搪瓷玻璃反應(yīng)釜中，加入步驟（a）所得的席夫堿和有機(jī)溶劑二，攪拌30分鐘后，控制溫度在30~35℃下，分批次加入硼氫化鉀或硼氫化鈉，20~25℃下保溫反應(yīng)20h~30h后蒸餾溶劑，降溫至0~10℃析出固體，過濾得到氨溴索粗品；

（c）鹽酸氨溴索粗品的合成：在潔凈的搪瓷玻璃反應(yīng)釜中，加入有機(jī)溶劑三，將步驟（b）中所得氨溴索粗品溶解在有機(jī)溶劑三中，滴加鹽酸至一定pH值，20~25℃下攪拌30分鐘后降溫至-10℃養(yǎng)晶1-2小時，得到鹽酸氨溴索粗品；

（d）鹽酸氨溴索的精制：在潔凈的反應(yīng)釜中，將步驟（c）中所得鹽酸氨溴索粗品加入，再加入有機(jī)溶劑四和水組成的混合溶劑，升溫至回流溫度使鹽酸氨溴索粗品完全溶解，攪拌，加入活性炭脫色，降溫至-5℃~0℃，養(yǎng)晶1~8h，過濾得到鹽酸氨溴索精制品。

優(yōu)選的，所述步驟（a）中有機(jī)溶劑一是甲苯、二氯甲烷、二氯乙烷、苯或二甲苯中的一種。

優(yōu)選的，所述步驟（a）中3,5-二溴-2-氨基苯甲醛、有機(jī)溶劑一與反式對氨基環(huán)己醇的質(zhì)量比為2~4：1~4：1。

優(yōu)選的，所述步驟（b）有機(jī)溶劑二是甲醇、乙醇、丙醇或1-丁醇中的一種，所述有機(jī)溶劑二與席夫堿的質(zhì)量比為2~5:1。

優(yōu)選的，所述步驟（b）中硼氫化鉀或硼氫化鈉與席夫堿的質(zhì)量比為1:3~8。

根據(jù)權(quán)利要求1所述的一種鹽酸氨溴索的生產(chǎn)方法，其特征在于：所述步驟（c）中有機(jī)溶劑三是丙酮、1-丁酮、2-丁酮、乙酸乙酯、乙酸正丁酯、二氯乙烷或二氯甲烷中的一種，所述有機(jī)溶劑三的質(zhì)量與氨溴索粗品的質(zhì)量比為2~10:1。