[發(fā)明專利]具有細(xì)胞滲透性的BCL?XL抑制劑的抗體藥物綴合物在審
| 申請?zhí)枺?/td> | 201580075744.2 | 申請日: | 2015-12-09 |
| 公開(公告)號: | CN107249643A | 公開(公告)日: | 2017-10-13 |
| 發(fā)明(設(shè)計)人: | E.R.博海爾特;S.L.阿克勒;陶志福;王錫祿;G.多赫蒂;V.L.馬琳;G.M.薩利文;宋曉宏;A.R.昆策爾;D.S.維爾希;M.布倫科;A.S.朱德;A.J.索爾斯 | 申請(專利權(quán))人: | 艾伯維公司 |
| 主分類號: | A61K47/68 | 分類號: | A61K47/68;A61P35/00 |
| 代理公司: | 中國專利代理(香港)有限公司72001 | 代理人: | 李唐,周齊宏 |
| 地址: | 美國伊*** | 國省代碼: | 暫無信息 |
| 權(quán)利要求書: | 查看更多 | 說明書: | 查看更多 |
| 摘要: | |||
| 搜索關(guān)鍵詞: | 具有 細(xì)胞 滲透性 bcl xl 抑制劑 抗體 藥物 綴合物 | ||
1.抗體藥物綴合物(ADC),其包含通過連接子與抗體連接的藥物,其中所述藥物是按照結(jié)構(gòu)式(IIa)的Bcl-xL抑制劑∶
或其可藥用鹽,其中∶
Ar選自其任選被一個或多個獨(dú)立地選自鹵素、氰基、甲基和鹵代甲基的取代基取代;
Z1選自N、CH和C-CN;
Z2選自NH、CH2、O、S、S(O)和S(O2);
R1選自甲基、氯和氰基;
R2選自氫、甲基、氯和氰基;
R4是氫、C1-4烷基、C2-4烯基、C2-4炔基、C1-4鹵代烴基或C1-4羥烴基,其中R4的C1-4烷基、C2-4烯基、C2-4炔基、C1-4鹵代烴基和C1-4羥烴基任選被一個或多個獨(dú)立地選自O(shè)CH3、OCH2CH2OCH3和OCH2CH2NHCH3的取代基取代;
R10a、R10b和R10c各自彼此獨(dú)立地選自氫、鹵素、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基和C1-6鹵代烴基;
R11a和R11b各自彼此獨(dú)立地選自氫、甲基、乙基、鹵代甲基、羥基、甲氧基、鹵素、CN和SCH3;
n是0、1、2或3;和
#代表與連接子L的連接點(diǎn)。
2.權(quán)利要求1的ADC,或其可藥用鹽,它的藥物對抗體比例為1-10。
3.權(quán)利要求1的ADC,或其可藥用鹽,其中連接子是通過溶酶體酶可斷裂的。
4.權(quán)利要求3的ADC,或其可藥用鹽,其中溶酶體酶是組織蛋白酶B。
5.權(quán)利要求3的ADC,或其可藥用鹽,其中連接子包含按照結(jié)構(gòu)式(IVa)、(IVb)或(IVc)的片段∶
或其鹽,其中∶
肽代表通過溶酶體酶可斷裂的肽(舉例說明的N→C,其中肽包括氨基和羧基“端”);
T代表含有一個或多個乙二醇單元或亞烴基鏈或其組合的聚合物;
Ra選自氫、烴基、磺酸酯和磺酸甲酯;
p是0至5的整數(shù);
q是0或1;
x是0或1;
y是0或1;
代表連接子與Bcl-xL抑制劑的連接點(diǎn);和
*代表與連接子的其余部分的連接點(diǎn)。
6.權(quán)利要求5的ADC,或其可藥用鹽,其中,肽選自∶Val-Cit;Cit-Val;Ala-Ala;Ala-Cit;Cit-Ala;Asn-Cit;Cit-Asn;Cit-Cit;Val-Glu;Glu-Val;Ser-Cit;Cit-Ser;Lys-Cit;Cit-Lys;Asp-Cit;Cit-Asp;Ala-Val;Val-Ala;Phe-Lys;Lys-Phe;Val-Lys;Lys-Val;Ala-Lys;Lys-Ala;Phe-Cit;Cit-Phe;Leu-Cit;Cit-Leu;Ile-Cit;Cit-Ile;Phe-Arg;Arg-Phe;Cit-Trp;和Trp-Cit,或其鹽。
7.權(quán)利要求3的ADC,或其可藥用鹽,其中溶酶體酶是β-葡糖苷酸酶或β-半乳糖苷酶。
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