技術領域

本發明屬于化學合成技術領域，特別涉及手性ND-322，ND-364或ND-364亞砜類似物及其制備方法。

背景技術

基質金屬蛋白酶是鋅離子依賴性肽鏈內切酶，其功能為調節細胞為基質。病理狀態下，與腫瘤生長，腫瘤轉移，血管新生，關節炎，結締組織病，炎癥，心血管疾病，神經病變和自身免疫病有關。到目前為止，已發現超過26個亞型，其中，明膠酶與多種疾病相關，引起了高度重視。其中，ND-322與ND-364為有效的選擇性明膠酶抑制劑。但是已報道的化合物為消旋體，結構式如下：

現有技術中已報道的制備方法只涉及消旋體ND-322與ND-364的合成，不能制備光學活性的ND-322與ND-364，以及ND-364亞砜類似物，現有技術中也沒有公開關于光學活性的ND-322與ND-364，以及ND-364亞砜類似物以及制備的啟示。

發明內容

本發明提供了手性ND-322，ND-364或ND-364亞砜類似物以及制備方法，該方法工藝簡單、成本低、產率較高，適宜工業化生產。

本發明的技術方案如下：

本發明所述的手性ND-322，ND-364或ND-364亞砜類似物分別為：

(S)-(4-(4-((環硫乙烷-2-亞甲基)磺酰基)苯氧基)苯基)苯氨鹽酸鹽(8)、

(R)-4-(4-((環硫乙烷-2-亞甲基)磺酰基)苯氧基)苯胺鹽酸鹽(9)、

(S)-N-(4-(4-((環硫乙烷-2-亞甲基)磺酰基)苯氧基)苯基)乙酰胺(12)、

(R)-N-(4-(4-((環硫乙烷-2-亞甲基)磺酰基)苯氧基)苯基)乙酰胺(13)、

N-(4-(4-((S)-(((S)-環硫乙烷-2-基)甲基)亞磺酰基)苯氧基)苯基)乙酰胺(16)、

N-(4-(4-((R)-(((S)-環硫乙烷-2-基)甲基)亞磺酰基)苯氧基)苯基)乙酰胺(17)、

N-(4-(4-((S)-(((R)-環硫乙烷-2-基)甲基)亞磺酰基)苯氧基)苯基)乙酰胺(18)、

N-(4-(4-((R)-(((R)-環硫乙烷-2-基)甲基)亞磺酰基)苯氧基)苯基)乙酰胺(19)。

結構式如下：

手性ND-322，ND-364或ND-364亞砜類似物的制備方法：

1.(S)-(4-(4-((環硫乙烷-2-亞甲基)磺酰基)苯氧基)苯基)苯氨鹽酸鹽(8)和(R)-4-(4-((環硫乙烷-2-亞甲基)磺酰基)苯氧基)苯胺鹽酸鹽(9)的制備方法，步驟如下：

(1)(R)-縮水甘油與對甲苯磺酰氯發生氯磺化反應反應得化合物2；

化合物2

(2)再與對羥基苯硫酚反應得化合物3，此步驟，巰基與(R)-縮水甘油的C-3發生親核取代反應，立體結構保持；

化合物3

(3)在無機堿碳酸銫的存在下，與對氟硝基苯反應和形成環氧乙烷一步完成得化合物4；

化合物4

(4)酸性條件下，鋅粉還原硝基后，堿化后，直接加入BOC酸酐保護氨基得化合物5；

化合物5

(5)之后經過硫氧化得化合物6；

化合物6

(6)環氧乙烷轉化成環硫乙烷得化合物7；

化合物7

(7)N-Boc脫保護得終產物(S)-(4-(4-((環硫乙烷-2-亞甲基)磺酰基)苯氧基)苯基)苯氨鹽酸鹽(8)；環氧乙烷轉化成環硫乙烷時，立體構型發生反轉；

(8)終產物(R)-4-(4-((環硫乙烷-2-亞甲基)磺酰基)苯氧基)苯胺鹽酸鹽(9)和(S)-(4-(4-((環硫乙烷-2-亞甲基)磺酰基)苯氧基)苯基)苯氨鹽酸鹽(8)的制備方法類似，只是起始原料是(S)-縮水甘油。

根據本發明優選的：(S)-(4-(4-((環硫乙烷-2-亞甲基)磺酰基)苯氧基)苯基)苯氨鹽酸鹽(8)和(R)-4-(4-((環硫乙烷-2-亞甲基)磺酰基)苯氧基)苯胺鹽酸鹽(9)的制備方法，具體制備步驟如下：

(1)(S)-氧化乙烯-2-亞甲基4-甲基苯磺酸酯(2)的制備