技術領域

本發明屬于肝素鈉的生產領域，具體涉及一種在肝素鈉粗品精制過程中降低有機殘留的方法。

背景技術

肝素鈉是從豬小腸粘膜中提取的一種生化藥品，是手術中不可替代的、挽救生命的、市場不能斷檔的首選藥物。自二十世紀四十年代用于臨床以來，其應用范圍不斷擴大，尤其是二十世紀九十年代以來，該產品臨床主要用于防止血栓形成，治療心血管病、血液病、尿毒癥等。西方國家已開始研究肝素鈉對癌癥的防治作用，其新用途不斷增加。

進入二十世紀七十年代以來，我國肝素鈉生產工藝不斷改進，成為世界肝素鈉產量最大的國家。國際市場的肝素鈉產品有70％以上來自中國。肝素鈉精品生產已由高錳酸鉀氧化法發展到雙氧水氧化法，結合醇洗分離法，將大量的雜質用乙醇帶走，到后來發展到酶解法雜質進一步被去除。肝素鈉中400nm光吸收檢測指標，代表產品中代表產品氧化脫色是否徹底及可見雜質含量的高低，研發重點是如何有效脫色并最大限度去除可見雜質。中國藥典及美國藥典對肝素鈉精品400nm吸光度均無要求,而客戶對此的要求較高，要求400nm吸光度必須≤0.02，為滿足市場客戶要求，促進出口，國內肝素企業對此工藝技術進行不斷改進研發以滿足市場需求。

發明內容

本發明的目的是針對現有精制工藝得到的肝素鈉精品有機殘留超標的問題，提供了一種采用真空干燥降低肝素鈉中有機殘留的方法。本方法通過在脫水過程中合理控制乙醇的使用量，在真空干燥過程中對溫度和干燥劑使用量的控制，來降低產品中乙醇的含量。

本發明的目的可通過以下措施達到：

一種采用真空干燥降低肝素鈉中有機殘留的方法，其步驟如下：

(1)將肝素鈉粗品精制過程中滅菌后得到的乙醇沉淀濕固體，加入濃度99％以上的乙醇進行脫水處理。

(2)將上步處理后的沉淀物采用濃度97％以上的乙醇重復進行脫水操作1～4次，以2～3次為佳。

(3)之后在30～70℃以及相對真空度-0.08MPa下對沉淀物進行真空干燥60小時以上，得到肝素鈉精品。其中真空干燥的前12小時溫度不超過40℃。

其中每次脫水處理過程中，乙醇的體積用量為濕固體質量的1～5倍，以2～3倍為佳。

本發明的脫水處理過程為：攪拌濕固體至細小顆粒狀，然后靜置脫水8小時以上，再抽出上層乙醇分離出沉淀物。其中攪拌時間以30～35分鐘為佳。用濃度97％以上的乙醇進行脫水處理時，靜置時間為6小時以上。

在真空干燥前，還應對沉淀物進行減壓抽濾處理，抽走殘余乙醇，減壓抽濾后的濕固體以肉眼看不到殘留液體乙醇為宜。

真空干燥過程中，其溫度以40～70℃為佳，真空干燥時間在60小時以上，其中真空干燥過程中以前12小時內溫度不超過40℃為佳，之后慢慢升高溫度，并更換干燥劑。一種較佳的真空干燥步驟是：先在30℃下真空干燥12小時，從第12小時起溫度升高到40℃繼續干燥，之后每12小時溫度升高10℃，直至溫度升高至70℃為止，70℃時繼續真空干燥12小時以上。每次升高溫度的同時更換干燥劑，干燥劑用量以2～3Kg為佳。

在真空干燥過程中，傳統的方法難以將產品中乙醇含量控制在0.5％以下，多年實踐經驗發現，只有保持乙醇和水份的含量在合理的比例，才能將肝素鈉中的水和乙醇同時除去，一旦二者比例失衡，產品中乙醇含量就會超標。本發明通過調整脫水過程中乙醇使用量，并在真空干燥過程中使用干燥劑來除去產品中的水分，來控制乙醇和水分含量的比例，來達到降低肝素鈉中乙醇含量的目的。

具體實施方式

1.取肝素鈉粗品精制過程中滅菌后的得到的乙醇沉淀物濕固體約150Kg。

2.向肝素鈉沉淀物濕固體中加入300L左右的濃度99％以上的乙醇，攪拌沉淀物30分鐘至濕固體成為細小顆粒物后，靜置脫水8小時以上，之后將上層乙醇抽入到乙醇回收罐。

3.向沉淀物中加入300L左右濃度97％以上的乙醇，攪拌沉淀物30分鐘至濕固體成為細小顆粒物后，靜置脫水6小時以上，之后將上層乙醇抽入到乙醇回收罐。重復本步驟2次。

4.將沉淀物減壓抽濾，除去肉眼可見的乙醇，將產品均勻分裝在48個不銹鋼盤中，每層6盤，自上而下放入真空干燥箱中干燥(頂層不放)，真空表壓力-0.08MPa，在下述溫度及時間下進行干燥。