技術(shù)領(lǐng)域

本發(fā)明涉及藥物制劑技術(shù)領(lǐng)域，尤其涉及一種高純度枸櫞酸鈣的制備方法。

背景技術(shù)

骨質(zhì)疏松癥(osteoporosis)是一種系統(tǒng)性骨病，其特征是骨量下降和骨的微細(xì)結(jié)構(gòu)破壞,表現(xiàn)為骨的脆性增加，因而骨折的危險(xiǎn)性大為增加，即使是輕微的創(chuàng)傷或無外傷的情況下也容易發(fā)生骨折。骨質(zhì)疏松癥是一種多因素所致的慢性疾病。在骨折發(fā)生之前，通常無特殊臨床表現(xiàn)。該病女性多于男性，常見于絕經(jīng)后婦女和老年人。隨著我國老年人口的增加，骨質(zhì)疏松癥發(fā)病率處于上升趨勢，在我國乃至全球都是一個(gè)值得關(guān)注的健康問題。

攝取適量的鈣質(zhì)對預(yù)防骨質(zhì)疏松是很重要的，特別是對女性而言。年輕的男性和女性每天都需要1000mg的鈣質(zhì)，在五十歲之后，這種需求升高為每天1200mg。

枸櫞酸鈣具有崩解速度快、生物利用度高、不良反應(yīng)少的優(yōu)點(diǎn)，在骨質(zhì)疏松癥的預(yù)防和治療方面具有良好的應(yīng)用前景。枸櫞酸鈣在國外特別是西歐國家已經(jīng)廣泛用于醫(yī)藥和食品行業(yè)，成為理想的補(bǔ)鈣和治療骨質(zhì)疏松癥的藥物之一，《美國藥典》22版也將枸櫞酸鈣收載。

枸櫞酸鈣崩解速度快，鈣劑的崩解速度將明顯影響其吸收，非崩解部分隨糞便排出體外。枸櫞酸鈣具有口服吸收不受pH和抗酸劑影響的優(yōu)點(diǎn)。枸櫞酸鈣生物利用度高，相同元素鈣的不同鈣劑，枸櫞酸鈣的生物利用度比碳酸鈣高27.2％，療效不低于碳酸鈣，而與食物同服時(shí)則高21.6％。

枸櫞酸鈣不良反應(yīng)小，服用枸櫞酸鈣并不增加尿路結(jié)石形成的危險(xiǎn)，長期服用一般鈣劑，會引起血鈣和尿鈣濃度升高，必然增加尿路草酸鈣結(jié)晶、結(jié)石形成的風(fēng)險(xiǎn)，對于結(jié)石患者或者有結(jié)石病史的患者就更為嚴(yán)重。枸櫞酸鈣對鈣有較強(qiáng)的絡(luò)合作用，增加枸櫞酸濃度時(shí)，可以結(jié)合游離鈣離子和置換草酸鈣、磷酸鈣鹽等，形成易溶于水的絡(luò)合物，抑制草酸鈣超飽和狀態(tài)析出結(jié)晶而形成結(jié)石。研究證明枸櫞酸鈣能增加尿游離枸櫞酸的濃度，降低鈣/枸櫞酸比值，顯著抑制尿路結(jié)石的形成，其抑制尿路結(jié)石形成的作用與枸櫞酸的濃度呈線性相關(guān)。

枸櫞酸鈣胃腸道不良反應(yīng)少，由于枸櫞酸鈣不會在胃腸道產(chǎn)生CO2，因此便秘、腹脹和消化不良等不良反應(yīng)的發(fā)生率低，適合于老年骨質(zhì)疏松癥患者長期使用。服用枸櫞酸化合物的患者，其血鋁水平和尿鋁排泄并無明顯變化。結(jié)果表明腎功能正常的患者給予枸櫞酸化合物長期治療不會導(dǎo)致體內(nèi)鋁元素嚴(yán)重蓄積而中毒。

枸櫞酸鈣作為補(bǔ)鈣劑治療和預(yù)防骨質(zhì)疏松癥，它具有崩解速度快、生物利用度高、不良反應(yīng)小的優(yōu)點(diǎn)，對于不適合碳酸鈣制劑者(如胃酸缺乏、結(jié)石患者)或者不能耐受碳酸鈣者(如老年便秘患者)，具有明顯的優(yōu)越性。

目前市場上的枸櫞酸鈣的合成路線如下：

該方法存在的缺陷是碳酸鈣在水中溶解度很差，不能形成均相，反應(yīng)產(chǎn)生氣體，不易控制，反應(yīng)效果也不理想，碳酸鈣以及枸櫞酸中的雜質(zhì)無法去除。

發(fā)明內(nèi)容

本發(fā)明所要解決的技術(shù)問題在于提供了一種高純度枸櫞酸鈣制備方法，其能明顯改進(jìn)的枸櫞酸鈣的產(chǎn)率和質(zhì)量。

本發(fā)明采用的技術(shù)方案如下：一種高純度枸櫞酸鈣的制備方法，其包含下述步驟：

①枸櫞酸與堿反應(yīng)成枸櫞酸鈉(II)或枸櫞酸鉀(III)。

②枸櫞酸鈉(II)或枸櫞酸鉀(III)與氯化鈣反應(yīng)得到枸櫞酸鈣。

步驟①或步驟②的反應(yīng)溫度為-50～150℃。

步驟①、步驟②中的溶劑為水。

步驟①中堿為氫氧化鈉、氫氧化鉀、碳酸鈉、碳酸鉀、碳酸氫鈉、碳酸氫鉀、醋酸鈉、醋酸鉀中的一種或數(shù)種。

步驟①中化合物I的用量與堿用量的當(dāng)量比為1:3.2。

步驟②反應(yīng)為，化合物II或化合物III與氯化鈣進(jìn)行離子交換反應(yīng)；其中，反應(yīng)溫度為-50～150℃；溶劑為水；化合物的用量與堿用量的當(dāng)量比為1:3.2。

步驟①可采用本領(lǐng)域常規(guī)的氧化反應(yīng)的方法和條件進(jìn)行，優(yōu)選下述條件：步驟①的反應(yīng)溫度為較佳的為-15～150℃，更佳的為15～30℃；反應(yīng)時(shí)間較佳的以檢測反應(yīng)完全為止，一般為0.5～22h，更佳的為0.5～3h。所述的溶劑為水；溶劑的用量為化合物I的1～20倍，更佳的為5～10倍(此處的比例為體積質(zhì)量比)。