技術領域

本發明屬于藥物合成領域，具體涉及藥物鹽酸替羅非班中雜質化合物及其制備方法及用途。

背景技術

鹽酸替羅非班(Tirofiban?hydrochloride),是替羅非班的鹽酸鹽。其化學名為：N-(正丁基磺?；?-O-[4-(4-哌啶基)丁基]-L-酪氨酸鹽酸鹽一水合物，其結構式如下：

鹽酸替羅非班由Merck公司開發，1998年5月經FDA批準在美國上市；國內由遠大醫藥(中國)有限公司研發，2004年8月經SFDA批準在國內上市。

鹽酸替羅非班是第一個上市的非肽類血小板表面糖蛋白(GP)Ⅱb/Ⅲa受體拮抗劑，具有高效、高選擇性、可逆等優點。臨床上作為抗血栓形成藥物，不穩定型心絞痛或非Q波心肌梗塞病人，預防心臟缺血事件，同時也適用于冠脈缺血綜合征病人進行冠脈血管成形術或冠脈內斑塊切除術，以預防與經治冠脈突然閉塞有關的心臟缺血并發癥。該藥物作用機制獨特、臨床療效確切、安全性好。

在對該藥品的質量研究過程中，發現在檢測條件下的主峰后面有個未知的雜質峰，對該雜質的確證是十分必要的。

發明內容

本發明確證了該雜質。

本發明人結合合成工藝及LC-MS對其進行研究，推斷出其大概結構，即化合物1：N-(正丁基磺酰基)-O-[4-(4-N-甲基哌啶基)丁基]-L-酪氨酸(簡稱“N-甲基替羅非班”)。

本發明人合成了N-甲基替羅非班，通過液相定位及質譜檢測均與鹽酸替羅非班中樣品中的未知雜質相符合，通過核磁共振氫譜進一步證實其結構與N-甲基替羅非班結構相吻合。

因為該雜質通過檢索無CAS登記號，無任何相關的文獻報道，可以推斷為一新化合物，其藥理毒性數據均不明晰，故對其進行合成、檢測方法研究及限度控制，這對鹽酸替羅非班的質量和安全性保障十分必要。

我們設計的合成路線如下：

本發明所述的制備方法如下：以替羅非班為起始原料在碘甲烷作用下同時發生酯化及N-甲基化反應，再經堿水解便得到N-甲基替羅非班。

上述工藝第一步反應替羅非班，于DMF或丙酮中，在碳酸鉀、碳酸鈉或1,8-二氮雜二環十一碳-7-烯(DBU)存在下，與碘甲烷反應得到化合物2(“N-(正丁基磺?；?-O-[4-(4-N-甲基哌啶基)丁基]-L-酪氨酸甲酯”)。

上述工藝第二步反應，所得的化合物2在氫氧化鋰、氫氧化鈉、氫氧化鉀等溶液中水解即得到化合物1(“N-甲基替羅非班”)

本反應的創新點在于：選擇了替羅非班作為起始原料，通過兩步反應即可便捷的得到純度較高的N-甲基替羅非班。

附圖說明：

圖1：N-甲基替羅非班的HPLC圖

峰2為N-甲基替羅非班的吸收峰

圖2：鹽酸替羅非班的中的N-甲基替羅非班HPLC檢測

峰1為鹽酸替羅非班的吸收峰

峰2為N-甲基替羅非班的吸收峰

具體實施方式：

下列實施例用于進一步敘述本發明，但它并不是對本發明的范圍的任何限制。各化合物的純度測定在戴安U3000高效液相色譜儀上測定

實施例1化合物N-(正丁基磺?；?-O-[4-(4-N-甲基哌啶基)丁基]-L-酪氨酸甲酯的合成方法1：

稱取2.20g(5mmol)替羅非班、1.73g(12.5mmol)碳酸鉀依次加入50ml三口燒瓶中，量取11ml?DMF加入其中，攪拌溶解，室溫下滴加1.78g(12.5mmol)碘甲烷，滴畢，加熱至30-50℃反應，攪拌反應5小時。TLC監測反應終點，反應完畢后，加入22ml純化水，再分別用乙酸乙酯22ml萃取2次，合并乙酸乙酯層，乙酸乙酯層用純化水洗滌，分出有機層，有機層再用無水硫酸鈉干燥，抽濾，減壓濃縮，得到2.05g的淡黃色油狀的產物。1H?NMR(400MHz，CDCl3)：δ0.81～0.87(m，3H)，δ1.18～1.25(m，2H)，δ1.18～1.25(m，2H)，δ1.20～1.26(m,2H)，δ1.30～1.37(m，4H)，δ1.40(m，1H)δ1.65～1.74(m，4H)，δ2.27(s，3H)，δ2.43～2.48(m，2H)，δ2.60～2.65(m，2H)，δ2.73～2.78,2.90～2.95(dd，dd，2H)，δ3.09～3.13(t，2H)，δ3.67(s，3H)δ3.80～3.84(m，1H)，δ3.90～3.94(t，2H)，δ6.72～6.75(d，2H)，δ7.11～7.15(d，2H)