[發明專利]一種氟維司群中間體的制備方法有效
| 申請號: | 201410215543.5 | 申請日: | 2014-05-21 |
| 公開(公告)號: | CN103965280A | 公開(公告)日: | 2014-08-06 |
| 發明(設計)人: | 劉文娟;莫嵐 | 申請(專利權)人: | 天津孚音生物科技發展有限公司 |
| 主分類號: | C07J31/00 | 分類號: | C07J31/00 |
| 代理公司: | 天津市杰盈專利代理有限公司 12207 | 代理人: | 朱紅星 |
| 地址: | 300450 天津市塘沽區開*** | 國省代碼: | 天津;12 |
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| 摘要: | |||
| 搜索關鍵詞: | 一種 氟維司群 中間體 制備 方法 | ||
1.一種氟維司群中間體的制備方法,包括:a、1,9-壬二醇的純化;b、1,9-壬二醇的溴代;c、9-溴-1-壬醇的二甲基叔丁基硅基保護;d、脫氫諾龍醋酸酯的麥克加成;e、脫羥基保護;f、羥基的磺酰基保護;g、芳構化;其特征在于:
a、1,9-壬二醇的純化:將起始原料1,9-壬二醇用水洗滌,得到1,8-辛二醇含量<0.1%的1,9-壬二醇化合物1;
b、1,9-壬二醇與氫溴酸反應制得9-溴-1-壬醇化合物2粗品,用烷烴對9-溴-1-壬醇粗品進行重結晶,除掉副產物1,9-二溴壬烷;其中所述的 1,9-壬二醇與氫溴酸的摩爾比是1:2.0-3.0;
d、脫氫諾龍醋酸酯的麥克加成:將公斤級脫氫諾龍醋酸酯與化合物3制備得到的格式試劑在四氫呋喃中,在鹵化亞銅的催化下發生加成反應生成化合物4,所得異構體比例達到7α:β=7.5:1,后處理中通過加入抗氧化劑使副產物Z3的產生由0.3-0.5%降到0.1%以下,副產物Z4的產生由0.3-0.4%降到0.1%以下;
其中脫氫諾龍醋酸酯:鹵化亞銅:格式試劑:抗氧化劑的摩爾比為1:0.5:1.5-2.5:0.2-0.3;
g、化合物6在溶劑乙腈中與溴化銅和溴化鋰反應合成化合物X,后處理時用硫脲淬滅反應,通過加入堿調pH值,降低副產物Z5、Z6、V7的產生由約0.3%降到0.1%以下; 其中化合物6:溴化銅:溴化鋰的摩爾比是1:1.5-2.4:1.2-1.6;
其中R1是甲磺酰基、甲基苯磺酰基或對甲苯磺酰基。
2.權利要求1所述的制備方法,其中步驟b所述的烷烴指的是石油醚、戊烷、正己烷、環己烷、異己烷、正庚烷、辛烷或壬烷。
3.權利要求1所述的制備方法,其中步驟c所述的鹵化亞銅是指氯化亞銅,溴化亞銅或碘化亞銅。
4.權利要求1所述的制備方法,其中步驟c所述的抗氧化劑是指叔丁基羥基茴香醛、二叔丁基對苯酚、沒食子酸丙酯或特丁基對苯二酚。
5.權利要求1所述的制備方法,其中步驟d所述的抗氧化劑的濃度為0.2-0.5%。
6.權利要求1所述的制備方法,其中所述的步驟g所述的堿是指碳酸鈉、碳酸氫鈉、碳酸鉀、碳酸氫鉀、磷酸鉀、磷酸氫二鉀或乙酸鈉等。
7.權利要求1所述的制備方法,其中所述的步驟g所述的pH值是7。
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