技術領域

本發明屬于醫學生物工程領域，涉及一種多肽在制備治療核因子-κB異常活化疾病藥物中的用途。

背景技術

核因子-κB(NF-κB)是調節細胞基因轉錄的關鍵因子之一，活化后的核因子-κB(NF-κB)可直接啟動和調節眾多參與炎癥反應、免疫反應相關基因的轉錄，調控大量細胞因子、黏附分子的表達，在機體的炎癥、免疫反應等方面發揮重要作用。免疫功能失調引起的炎癥和炎癥相關性疾病(病毒感染，休克，過敏性疾病，炎癥和自身免疫病)嚴重危害人類健康。大量研究表明，這些疾病的發生與發展和NF-κB的活化有密切關系，因此研究表明，通過調控NF-κB的活化，從而對多種疾病的臨床治療發揮良好的干預作用，尋找有效抑制NF-κB活化的化合物和藥物就意味著尋找這些疾病的治療手段。然而目前現代醫學和藥物所應用的抑制NF-κB活性的多種措施，由于效價、特異性、副反應、可行性等多方面的問題，臨床應用往往受到限制。目前人們正加緊研發以NF-κB和它介導的信號轉導通路為藥物靶點的新化合物用于治療多種疾病特別是炎癥性疾病藥物。

NF-κB是一種能與免疫球蛋白輕鏈基因的增強子B序列(GGGACTYrcc)特異性結合的核蛋白，因首先發現其參與B細胞免疫球蛋白的K輕鏈轉錄調控而命名。NF-κB家族成員中，由p50/p65亞基形成的二聚體具有NF-κB分子主要的生物活性。在細胞未受刺激的狀態下，NF-κB與一類被稱為NF-KB抑制因子(IKB)的家族抑制蛋白結合，使NF-κB二聚體無法從細胞質向細胞核內轉移，阻止NF-κB結合到相關基因序列，從而抑制NF-κB的調節蛋白質表達的生物活性。當細胞受到各種內源性、外源性的配體以及機械性、化學性等刺激后，IKB不再和NF-κB結合，NF-κB從胞質移位到核內，并經過多個蛋白質激酶的磷酸化激活，激活后的NF-κB并結合到靶基因的啟動子或增強子區域的NF-κB結合序列，調節(增加或減少)靶基因轉錄和蛋白合成。

NF-κB可誘導許多因子轉錄，如細胞因子、趨化因子、黏附分子、生長因子、免疫受體、促/抑凋亡蛋白、補體、病毒、iNOS、COX-2等，特別是NF-KB和多種炎癥性因子的表達和產生密切相關，比如：白介素1(IL-1)，白介素2(IL-2)，白介素6(IL-6)，白介素8(IL-8)，腫瘤壞死因子A(TNF-A)，內皮細胞黏附分子如自細胞黏附分子-1(ELAM-1)和細胞間黏附分子-1(ICAM-1)，趨化因子如單核細胞趨化蛋白-1(MCP-1)等。所以，NF-κB對免疫功能的調節非常關鍵，而NF-κB的活化在這一過程中起著至關重要的作用。

雖然目前炎癥發病的詳細機制仍不明確，多數研究認為免疫功能紊亂在炎癥疾病發病中起關鍵作用，同時也發現NF-κB的活化在大多數炎癥疾病中存在，所以NF-κB的活化過程目前已成為治療炎癥疾病的靶點，而能阻斷NF-κB生物活性的抑制劑具有良好的調節炎癥過程的作用。細胞內外的多種刺激可通過多種信號通路激活NF-κB，活化的NF-κB可以調節多種基因的表達，對多種細胞內過程特別是機體免疫反應起著非常重要的作用，我們可以通過調節這些信號通路來抑制NF-κB的活化，從而調節多種炎癥因子的產生和分泌，使炎癥反應減輕或消除，從而達到治療多種疾病的目的。所以，開發具有以NF-κB激活的信號通路中任何一個環節為靶點的細胞內阻斷劑，以此來獲得靶向性強、副作用小的藥物，為治療多種疾病新藥開發新的途徑。

目前研究已證實PI3K(三磷酸肌醇-3-激酶)參與了NF-κB的活化和免疫反應過程，所以抑制PI3K的活性是一個切實可行的抑制NF-κB信號轉導從而達到治療NF-κB活化異常引起的疾病特別是炎癥相關疾病的方法，目前也有多種PI3K抑制劑正在進行臨床前或臨床研究應用于治療NF-κB異常激活比如炎癥性疾病，但是，由于目前開發的PI3K抑制劑存在抑制特異性低等問題，體內毒性和副作用大，嚴重影響了PI3K抑制劑應用于治療NF-kB異常活化相關疾病藥物中。

PI3K由多個亞型成員構成，其中p55PIK就是PI3K家族成員，以前研究結果證明p55PIK參與了激活NF-κB信號轉導，特別是高表達p55PIK促進了NF-κB信號轉導活化，比如p65蛋白質的磷酸化。所以，如果能阻斷p55PIK信號轉導是可以阻斷NF-κB活化，從而影響NF-κB介導的生物學功能。

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