技術領域

本發明屬于制藥領域，涉及芍藥甙在鎮痛藥物領域的新用途，具體涉及在制備增強阿片類藥物鎮痛效應、延緩或減輕阿片耐受的藥物中的用途。

背景技術

疼痛是一種復雜的生理心理活動，包括傷害性刺激作用于機體所引起的痛感覺，以及機體對傷害性刺激的痛反應。痛覺可作為機體受到傷害的一種警告，引起機體一系列防御性保護反應，但是某些急性的或長期的劇烈疼痛，對機體是一種難以忍受的折磨。疼痛是臨床上最常見的癥狀之一，也是醫務工作者迫切需要解決的重要問題。

疼痛就病程而言，可分為急性疼痛和慢性疼痛。急性疼痛為新近產生并持續時間較短的疼痛，通常與損傷或疾病有關。慢性疼痛則為持續較長時間的疼痛，可能是急性疼痛治療效果不好，或損傷愈合后仍然持續存在的疼痛，病人常伴有焦慮、抑郁等精神心理改變。無論是急性疼痛還是慢性疼痛，臨床上對疼痛控制的需求遠遠沒有得到滿足。

阿片類鎮痛藥主要包括嗎啡、芬太尼、可待因、氫嗎啡酮、羥考酮、美沙酮、哌替啶和曲馬多等。阿片類物質有著強大的鎮痛效應，廣泛用于疼痛的治療，例如術后急性疼痛，神經病理性疼痛與癌癥疼痛等。阿片類藥物發揮鎮痛作用有著共同的作用機制，即主要通過作用于神經系統中的特異性的阿片受體，降低痛覺傳遞神經元的興奮性而發揮強大的鎮痛作用。

阿片類藥物一直是治療中、重度急性疼痛的首選藥物，急性鎮痛過程中阿片類藥物的使用多伴隨著多種不良反應，如惡心嘔吐、鎮靜嗜睡、呼吸抑制、便秘、急性中毒、成癮、依賴等，其中呼吸抑制是阿片類藥物使用的最危險的并發癥，而便秘則是幾乎所有使用阿片類止痛藥的患者都可能遇到的最難以處理的一種不良反應。這些不良反應嚴重限制了阿片類藥物作為優良鎮痛藥物的廣泛使用。這些不良反應多是阿片鎮痛藥劑量相關的，臨床上需要在理想鎮痛所需要的藥效劑量與該劑量帶來的難以處理的不良反應之間進行平衡，往往需要犧牲鎮痛藥效來減輕不良反應。臨床也有改變給藥途徑或劑型，如舌下含片、透皮貼劑等來解決上述問題，但是效應并不令人滿意。如果能有一種藥物，能夠增強阿片類藥物的急性鎮痛效應，延長阿片類藥物的鎮痛時間，能夠降低阿片類藥物控制急性鎮痛時需要的“累積劑量”，那么該藥物將會非常有助于阿片類藥物在急性疼痛治療中的應用。

阿片類藥物同樣是治療中、重度慢性疼痛、尤其是慢性癌性疼痛的首選藥物，這種類型疼痛治療中，除了上述的若干不良反應之外，還有一個影響阿片類藥物臨床應用的重要問題是“阿片耐受”。阿片耐受是指已經按時服用阿片類藥物達到一定劑量(每日總量至少為口服嗎啡50mg、羥考酮30mg、氫嗎啡酮8mg、羥嗎啡酮25mg、芬太尼貼劑25μg／h或其他等效藥物)至少1周以上時，阿片類藥物的鎮痛效應減低，表現為持續給予阿片類藥物后鎮痛作用逐漸減弱甚至消失，需增加阿片類藥物劑量才能重建同等鎮痛效應，即藥物的量效曲線右移所呈現的臨床現象。增加阿片藥物劑量重建藥物的鎮痛效應，意味著病人需要承受更高劑量阿片類鎮痛藥帶來的更難以控制的不良反應。同樣，臨床上沒有能夠消除阿片耐受，甚至僅僅是減輕或延緩阿片耐受發生的治療手段，這是臨床上急需解決的一個問題，嚴重限制了阿片類藥物強大的鎮痛作用的應用。

芍藥甙(Paeoniflorin，PF)，也稱芍藥苷，為常用中藥芍藥的主要有效成分之一，是一種單萜類糖苷化合物。芍藥具有平肝止痛，養血調經，斂陰止汗的功效。據《本經》記載，芍藥“主邪氣腹痛、除血痹、破堅積寒熱、止痛、利小便、益氣”，有養血柔肝、緩中止痛、斂陰收汗的功能，多用于治療胸腹脅肋疼痛、瀉痢腹痛、自汗、陰虛發熱、月經不調、崩漏、帶下等。在中醫藥處方及日本的漢方臨床中，含芍藥的處方大概占30％，極受歷代醫家重視。

芍藥甙是芍藥的主要活性成分，而芍藥在臨床上已有上千年的廣泛應用，這表明芍藥甙的臨床應用有著良好的安全性。已有研究表明芍藥總甙具有擴張血管、鎮痛鎮靜、抗炎抗潰瘍、解熱解痙、利尿的作用。其中，芍藥甙在鎮痛方面的作用也有相關研究。芍藥一直被認為是能夠有效緩解各種疼痛的傳統中藥，芍藥總甙能劑量依賴性地抑制醋酸誘導的扭體，也有研究報道芍藥甙對蜂毒引起的繼發性痛覺過敏和原發性痛覺過敏表現出明顯的鎮痛作用。發明人既往研究也表明，芍藥甙對大鼠坐骨神經分支結扎切斷(SNI)模型的熱刺激痛和機械刺激痛有鎮痛作用。