技術(shù)領(lǐng)域

本發(fā)明涉及本發(fā)明涉及一種伏立康唑中間體a-氟代丙酰乙酸酯的合成方法。

背景技術(shù)

伏立康唑是氟康唑衍生物，是一種新型的第二代三唑類抗真菌藥，是目前臨床上治療曲霉菌等嚴(yán)重真菌感染最有效的藥物之一，該藥具有療效高、毒副作用小、耐受性好、且具有耐藥性優(yōu)點(diǎn)。

合成伏立康唑（化合物I）需要關(guān)鍵中間體6-乙基-5-氟-4-羥基嘧啶（化合物II），而后者的合成則需要用到a-氟代丙酰乙酸酯（化合物III）。

中國專利申請CN200310108345公開了一種a-氟代丙酰乙酸酯的制備方法:以2,3,3,3-四氟丙酸甲酯為原料，經(jīng)過醇解，皂化，縮合等多步反應(yīng)得到a-氟代丙酰乙酸甲酯。該專利所報(bào)道的方法路線較長，工藝復(fù)雜，收率低，且所使用的原料2,3,3,3-四氟丙酸甲酯不易得到，酰化反應(yīng)所使用的丙酰氯對設(shè)備損害大，不利于進(jìn)行工業(yè)化生產(chǎn)。

中國專利申請CN200910224742公開了一種以氟代乙酸乙酯和丙酰氯為原料，經(jīng)酰化反應(yīng)得到a-氟丙酰乙酸乙酯的方法。該方法雖然路線簡潔，但是收率低，酰化反應(yīng)收率只有30%，而且丙酰氯容易分解，產(chǎn)生腐蝕性氣體，對設(shè)備損害大，不利于進(jìn)行工業(yè)化生產(chǎn)。該專利公開的合成路線為：

中國專利申請CN201010118357和Org.Lett.2001，9（13），PP2392-2394公開了另一種合成a-氟丙酰乙酸乙酯化合物的方法，以丙酰乙酸乙酯為原料，經(jīng)取代反應(yīng)后得到a-氟丙酰乙酸乙酯。該方法雖然原料方便易得，但反應(yīng)中用到大大過量的強(qiáng)腐蝕性氟化氫和劇毒性單質(zhì)氟，設(shè)備費(fèi)用高和需要特殊的安全技術(shù)措施，生產(chǎn)成本高。使用單質(zhì)氟進(jìn)行氟取代反應(yīng)會產(chǎn)生多氟化副產(chǎn)物，產(chǎn)品不易純化，因此該方法亦不適合進(jìn)行大規(guī)模工業(yè)化生產(chǎn)。

發(fā)明內(nèi)容

本發(fā)明目的在于提供a-氟代丙酰乙酸酯制備方法，以于解決現(xiàn)有技術(shù)中合成α-氟代丙酰乙酸酯的方法中安全性低，設(shè)備要求高，不利于工業(yè)化生產(chǎn)的技術(shù)問題。

本發(fā)明開發(fā)了一條適合工業(yè)化生產(chǎn)，經(jīng)濟(jì)，安全，高收率的制備a-氟丙酰乙酸甲酯或a-氟丙酰乙酸乙酯的方法，該方法包括：1）使丙酰乙酸酯與磺酰氯反應(yīng)，生成a-氯代丙酰乙酸酯；2）在聚乙二醇和極性非質(zhì)子溶劑存在下，用氟化劑置換a-氯代丙酰乙酸酯中的氯，得到a-氟代丙酰乙酸酯。

在典型的實(shí)施方式中，a-氟代丙酰乙酸酯是甲酯或者乙酯。

優(yōu)選地，所述氟化劑為氟化鉀或者氟化鈉，其中更優(yōu)選氟化鉀。

可以使用的聚乙二醇為聚乙二醇400、聚乙二醇600、聚乙二醇800、聚乙二醇1000，其中，最優(yōu)選聚乙二醇800。

進(jìn)一步地，極性非質(zhì)子溶劑優(yōu)選N,N-二甲基甲酰胺，N,N-二甲基乙酰胺和乙腈，其中最優(yōu)選N,N-二甲基甲酰胺。

進(jìn)一步地，加熱反應(yīng)溫度為90～160℃，加熱反應(yīng)時(shí)間為10～16小時(shí)，α-氯代丙酰乙酸酯與氟化鉀或氟化鈉摩爾質(zhì)量比為1:1.0-1.5。優(yōu)選為1:1.05。

本發(fā)明以方便易得的a-氯代丙酰乙酸乙酯為原料，使用安全、價(jià)廉的氟化鉀或氟化鈉作為氟化劑，反應(yīng)條件溫和、生產(chǎn)過程安全，操作簡單，收率高。

具體實(shí)施方式

在本發(fā)明中，以丙酰乙酸酯為起始原料，通過兩步反應(yīng)，制備a-氟代丙酰乙酸酯，尤其是在第二步中，通過在極性非質(zhì)子溶劑環(huán)境中以無機(jī)氟化劑進(jìn)行鹵素置換，降低了原料毒性，提高了生產(chǎn)安全性。

在優(yōu)選的具體實(shí)施方式中，無機(jī)氟化劑選用氟化鉀或者氟化鈉，其中優(yōu)選氟化鉀，可以獲得較高的收率。在進(jìn)一步優(yōu)選的方案中，在反應(yīng)體系中加入聚乙二醇，其中優(yōu)選聚乙二醇600、聚乙二醇800、和聚乙二醇1000。引入少量聚乙二醇可以降低氟化劑的用量。與不使用聚乙二醇的情況相比，使用上述規(guī)格的聚乙二醇可以將氟化劑的用量降低至少30%。減少氟化劑的用量有利于減少副產(chǎn)物的產(chǎn)生。可能是過量的氟化劑在極性溶劑環(huán)境中，與自身極性不太弱的α-氯代丙酰乙酸酯發(fā)生其他反應(yīng)。本發(fā)明中最優(yōu)選聚乙二醇800，通過實(shí)驗(yàn)發(fā)現(xiàn)，選用聚乙二醇800可以顯著提高a-氟代丙酰乙酸酯的收率。

可以用于本發(fā)明的極性非質(zhì)子溶劑包括二甲亞砜、丙酮、乙腈、二甲基甲酰胺、二甲基乙酰胺和六甲基磷酰胺，其中最優(yōu)選N,N-二甲基甲酰胺。通過比較發(fā)現(xiàn)，使用該溶劑可以提高a-氟代丙酰乙酸酯的收率。