技術領域

本發(fā)明涉及一種制備青蒿素的方法，尤其是涉及一種利用青蒿提取青蒿素的殘渣規(guī)模化制備青蒿素的方法。

背景技術

瘧疾在我國古代稱為瘴氣，國外稱malaria，為意大利文mala（不良）與aria（空氣）二字合成。本病是由雌按蚊叮咬人體，將其體內(nèi)寄生的瘧原蟲傳入人體而引起的。

瘧疾是以周期性冷熱發(fā)作為最主要特征，脾腫大、貧血以及腦、肝、腎、心、腸、胃等受損引起的各種綜合征。

瘧疾仍是全球尤其是非洲的一個重要疾病，目前全球每年仍有幾十萬人死于瘧疾。

青蒿素及其衍生物是目前最有效而毒性低的抗瘧藥物，是為當今全球甚感興趣也是第一個被國際公認的一種天然藥物。

青蒿素是一個含有過氧橋倍半萜內(nèi)酯化合物，其抗瘧作用，是通過干擾瘧原蟲的表膜－線粒體功能，從而導致蟲體結(jié)構(gòu)的全部瓦解。青蒿素的一些衍生物如雙氫青蒿素、蒿甲醚等，具有更高的抗瘧藥效。

目前，青蒿素主要是從中藥材青蒿（黃花蒿）中提取的。全球的原料青蒿主要來自中國重慶酉陽，而且青蒿的產(chǎn)量受環(huán)境及天氣的影響較大。同時，種植黃花蒿需要大片土地，提取過程消耗大量有機溶劑，產(chǎn)生大量廢棄物，從而造成嚴重的土地和原料資源的浪費。然而，全球更廣的地區(qū)所產(chǎn)的青蒿中則主要含有青蒿酸，同時青蒿酸也可以通過發(fā)酵產(chǎn)生（參見Nature，Vol?440，pp960，2006），因此，尋找由青蒿酸合成青蒿素的方法有顯著意義。

許杏祥等曾報道由青蒿酸合成青蒿素的研究工作，是由青蒿酸得到中間體烯醇甲醚，再經(jīng)和單線態(tài)氧反應以及酸化環(huán)合得青蒿素（參見Tetrahedron，42，pp819，1986），合成路線長，產(chǎn)率較低。

M.Jung等也曾報道由青蒿酸還原青蒿醇，再自氧化制得環(huán)狀烯醚，然后用亞磷酸三苯酯－臭氧加合物處理，僅得到產(chǎn)率為4%的脫羰青蒿素（參見Tetrahedron?Letters，20，pp5973，1989）。

吳毓林也曾報道由青蒿酸經(jīng)過五步反應得到青蒿素，總收率達到37%（參見J.Chem.Soc，Chem.?Commun.，pp727，1990；以下命名為方案1）。

方案?1

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Mitchell?A.?Avery在1997年也報道在光照的條件下多步將青蒿酸合成青蒿素衍生物（參見Tetrahedron?Letters，38，pp6173，1997)。

Peter?H.?Seeberger在2012年報道了一種光化合成儀器（Angew.?Chem.Int.?Ed.，51，pp1706-1709，2012；以下命名為方案2）在氧氣和光照的條件下經(jīng)兩步反應將二氫青蒿酸氧化成青蒿素。此反應的后處理比較簡單，與傳統(tǒng)方法相比，不要求低溫，反應時間短，比較容易應用于工業(yè)生產(chǎn)。

方案2

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然而，該方法使用的反應器（如附圖1所示）價格昂貴，一個反應裝置的造價要6萬美元,即使量產(chǎn)仍需1萬美元，結(jié)構(gòu)復雜，且一批次做的量非常有限，即使整天24小時連續(xù)工作，一臺機器也只能做0.8Kg，生產(chǎn)合成出來的青蒿素成本價格相對偏高。

CN?102596967?A公開了一種制備青蒿素的光化學方法，即將二氫青蒿酸制備成其混合酸酐，然后在光照后再用三氟乙酸催化合成青蒿素（以下命名為方案3），據(jù)其說明書介紹，收率高達60%以上。但該發(fā)明沒有報道其使用的光化反應裝置。

方案3

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青蒿酸的來源廣泛，多種植物中含有較大量的青蒿酸，其中包括青蒿等，從青蒿中提取青蒿素的殘渣中也含有大量的青蒿酸，還有，前已述及，青蒿酸也可以通過發(fā)酵產(chǎn)生（Nature，Vol?440，pp960，2006）。中國是青蒿素的發(fā)現(xiàn)國和主要供應國，目前，中國的生產(chǎn)工藝，主要仍是由青蒿中提取青蒿素，且青蒿的用處除了提取青蒿素外，其余部分都是被廢棄。

研究表明，由青蒿中提取青蒿素，其柱層析殘渣中含有較大量的青蒿酸及二氫青蒿酸，二者的總量可占殘渣質(zhì)量的10%或者更多，這部分二氫青蒿酸及青蒿酸如果能用來合成青蒿素，變廢為寶，將大大提高青蒿用來制備青蒿素的效率，提高青蒿的利用度。

上述報道提供的青蒿素制備方法存在合成路線長、產(chǎn)率較低，或光反應設備成本高等問題，不能利用青蒿提取青蒿素的殘渣的有效成分，低成本、規(guī)模化制備青蒿素。

發(fā)明內(nèi)容