技術領域

本發明涉及一種高純度A晶型鹽酸埃羅替尼的制備方法，更具體的說，本發明涉及以鹽酸埃羅替尼其他晶型為原料制備高純度A晶型埃羅替尼的方法，屬于藥物晶型發現與制備技術領域。?

背景技術

鹽酸埃羅替尼（erlotinib?hydrochloride），其化學名為N-（3-乙炔基苯基氨基）-6,7-二（2-甲氧基乙氧基）-4-喹唑啉胺鹽酸鹽。化學結構式為：?

鹽酸埃羅替尼是美國OSI?Pharmaceuticals公司開發的一種抗腫瘤藥，用于預防和治療與酪氨酸激酶如表皮成長因子受體有關的疾病，如非小細胞肺癌（NSCLC）、難愈性卵巢癌、頭和頸部癌癥、結腸直腸癌、腎癌、胰腺癌等。

到目前為止，根據文獻報道，鹽酸埃羅替尼共有A、B、E、L、M、N、P以及無定型等多種晶型。其中，有關A晶型的制備如專利US5747498最早公開了將埃羅替尼游離堿溶解在氯仿中，然后滴加HCl的乙醚溶液的反應結晶法。但專利US6900221指出該方法容易得到A、B的混合晶型。專利WO2010005924公開了將埃羅替尼游離堿溶于有機溶劑，并與HCl水溶液反應的制備方法。專利WO2010040212公開了在溶有埃羅替尼游離堿的有機溶劑中直接通HCl氣體制備A晶型的方法。專利CN101602734A公開了將埃羅替尼游離堿溶于某些有機溶劑，然后滴加HCl的醚類溶液的A晶型制備方法。專利CN101948441A公開了將埃羅替尼游離堿溶于某些有機溶劑，然后滴加HCl的酯類溶液的A晶型制備方法。總之，對于A晶型鹽酸埃羅替尼的制備，上述公開的專利及其他未在這里引用的專利，均是采用反應結晶法，即先將埃羅替尼游離堿溶解，然后與HCl反應，制備工藝復雜。?

發明內容

本發明的主要目的在于提供了一種由鹽酸埃羅替尼其他晶型或混晶產品制備高純度A晶型鹽酸埃羅替尼的簡單制備方法，解決現有A晶型鹽酸埃羅替尼制備工藝復雜、產品晶型純度不高等問題。?

為了解決上述技術問題，本發明是通過以下技術方案實現的：?

一種高純度A晶型鹽酸埃羅替尼的制備方法，該方法包括下列步驟：

（1）鹽酸埃羅替尼用甲醇溶解：稱取一定量的鹽酸埃羅替尼，加入一定量的甲醇，于50℃左右攪拌加熱，使鹽酸埃羅替尼完全溶解；

鹽酸埃羅替尼與甲醇的比以g/mL計控制為1︰100；

（2）蒸發結晶：將步驟（1）所得溶液趁熱過濾，濾液移至蒸發結晶器中，并控制壓力152mmHg、溫度60℃的條件下蒸發結晶；

（3）洗滌、真空干燥：步驟（2）所得產品用乙酸乙酯洗滌2次，然后真空干燥，控制壓力76mmHg，溫度35℃真空干燥12h，得到產品A晶型鹽酸埃羅替尼。

本發明的有益效果：本發明采用蒸發結晶的方法，在較大過飽和度下析出A晶型鹽酸埃羅替尼，能有效避免其他晶型的產生。與現有技術相比，本發明可簡便、快速、高收率地由其他晶型或混晶制得高純度A晶型鹽酸埃羅替尼，不需經由鹽酸鹽的堿化、再與HCl反應等步驟。所得晶體晶型純度高，產率高；經X-射線粉末衍射、差示掃描量熱以及紅外光譜等分析方法檢測，不含B晶型鹽酸埃羅替尼。?

附圖說明

圖1為本發明方法實施例1獲得的A晶型鹽酸埃羅替尼的紅外圖譜。?

圖2為本發明方法實施例1獲得的A晶型鹽酸埃羅替尼的PXRD圖譜。?

圖3為本發明方法實施例1獲得的A晶型鹽酸埃羅替尼的DSC圖。?

具體實施方式

以下通過具體實施例進一步對本發明進行描述。?

實施例1：?

稱取鹽酸埃羅替尼粗品0.3g放入燒瓶中，并量取30mL甲醇倒入燒瓶中。攪拌加熱至50℃，冷凝回流，直至鹽酸埃羅替尼完全溶解。趁熱過濾，所得濾液在壓力為152mmHg、溫度為60℃的條件下蒸發結晶。將所得晶體用乙酸乙酯洗滌2次，并在壓力為76mmHg、溫度為35℃的條件下干燥12h，得到產品0.28g，收率為93.3%。PXRD和IR未檢測到鹽酸埃羅替尼B晶型。

實施例2：?

稱取鹽酸埃羅替尼粗品0.5g放入燒瓶中，并量取50mL甲醇倒入燒瓶中。攪拌加熱至50℃，冷凝回流，直至鹽酸埃羅替尼完全溶解。趁熱過濾，所得濾液在壓力為152mmHg、溫度為60℃的條件下蒸發結晶。將所得晶體用乙酸乙酯洗滌2次，并在壓力為76mmHg、溫度為35℃的條件下干燥12h，得到產品0.47g，收率為94%。PXRD和IR未檢測到鹽酸埃羅替尼B晶型。

實施例3：?