技術領域

本發明涉及一種右旋琥珀酸多西拉敏的制備方法及其藥理活性研究，屬于醫藥技術領域。

背景技術

琥珀酸多西拉敏（Doxylamine?Succinate），化學名稱是N,N-二甲基-2-[1-苯基-1-(2-吡啶基)乙氧基]乙基胺琥珀酸鹽，其結構如式I所示：

琥珀酸多西拉敏是屬于乙醇胺類抗組胺藥物，具有鎮靜催眠作用，起效快，作用持續時間短，與其他藥物聯合用藥，治療過敏性疾病，與維生素B₆的復方制劑用于緩解孕婦晨吐等妊娠反應。

多西拉敏分子結構中含一個手性碳原子，該分子以一對對映異構體存在。目前上市的琥珀酸多西拉敏單方或復方制劑中，所用的原料藥均為其消旋體。專利DE2906239A首先公開了用酒石酸拆分法得到單一的多西拉敏左旋體和右旋體的方法，并通過初步的動物實驗證明多西拉敏右旋體具有比左旋體更顯著的抗組胺作用，而且能夠延長環己巴比妥作用時間。

發明內容

本發明提供了一種乙醇胺類抗阻胺藥琥珀酸多西拉敏右旋體的不對稱合成方法，具體合成工藝如下：

1、化合物2-乙酰吡啶（1）和苯基硼酸（2）在二乙基鋅、四異丙氧鈦及配體3催化下，在甲苯溶劑中反應得到化合物(R)-2-吡啶基苯基甲基甲醇（4）；其中配體3參照文獻JACS,2002,124,10970-10971合成。

2、化合物4與2-二甲氨基氯乙烷（5）在強堿性條件下，在特定溶劑中反應得到右旋多西拉敏（6）；

所用的堿為鈉氨、氫化鈉、氫化鉀、三乙胺、二異丙基氨基鋰中的一種，優選氫化鈉；

所述溶劑為N,N-二甲基甲酰胺、甲苯、二甲苯中的一種以上，優選甲苯。

3、右旋多西拉敏（6）與琥珀酸成鹽得到琥珀酸多西拉敏的右旋體。

所得右旋多西拉敏琥珀酸鹽，在用于制備抗過敏、改善睡眠藥物中的用途。

具體實施方式

通過下面的實施例可以對本發明進一步的描述，然而，本發明的發明并不限于下面的實施例，這些實施例不以任何方式限制本發明的范圍。本領域的技術人員在權利要求的范圍內所作出的某些改變和調整也應認為屬于本發明的范圍。

實施例1：(R)-2-吡啶基苯基甲基甲醇的合成

氬氣保護下，向反應瓶中加入3.6g配體3、甲苯50mL，冰浴攪拌，依次加入苯基硼酸4.1g，二乙基鋅的甲苯溶液（1.0M，33mL），四異丙氧鈦0.9g，混合物在冰浴攪拌1小時后，加入2-乙酰吡啶4.0g，保持冰浴攪拌反應8小時，用飽和氯化銨水溶液淬滅反應。靜置后分液，有機相濃縮，經柱分離得到(R)-2-吡啶基苯基甲基甲醇4.5g（ee%：90%）。

實施例2：右旋多西拉敏的合成

取2.5g(R)-2-吡啶基苯基甲基甲醇溶于25mL甲苯中，加入氫化鈉0.9g，加熱回流攪拌1小時，降溫至室溫，緩慢滴加2-二甲氨基氯乙烷鹽酸鹽2.0g，保持室溫攪拌1小時后，回流反應過夜，冷卻，加冰水淬滅反應。分液，有機相濃縮，經柱分離后得到右旋多西拉敏2.9g。

比旋度：+9.9（乙醇，c=5.0）

實施例3：琥珀酸多西拉敏右旋體的合成

取右旋多西拉敏2.0g，加入到2mL甲醇中，加入0.88g琥珀酸，加熱攪拌溶解，加入15mL叔丁基甲基醚，冷卻至室溫攪拌析晶。抽濾，所得固體干燥后得到右旋琥珀酸多西拉敏19.8g。

HPLC純度：98.2%

熔點：97.6～98.5℃

比旋度：+35.8（H₂O，c=5.0）。

本發明還提供了右旋多西拉敏琥珀酸鹽的藥理活性研究

實驗一：抗過敏實驗研究

1、抗HA、Ach的作用：取豚鼠1只，猛擊頭部處死，取回腸，制備腸段，置于盛有10ml臺氏液的麥氏浴槽中，充氧，負重1g，37℃保溫。平衡5min后，描記回腸正常收縮曲線，待基線波穩定后加入激動劑HA、Ach，記錄回腸收縮曲線。臺氏液洗去

激動劑待回腸恢復正常狀態后，分別依次加入空白溶媒，多西拉敏、右旋多西拉敏溶液，觀察5min后，，加入與前等劑量的HA、Ach，分別記錄腸肌收縮曲線。以加入激動劑后的張力為100%，與給藥后張力比較，計算抑制百分率。結果：由表1可見，多西拉敏和右旋多西拉敏均能明顯對抗HA或Ach引起的豚鼠離體回腸痙攣性收縮，尤其以右旋多西拉敏最為顯著。

表1右旋多西拉敏抗HA/Ach作用