技術領域

本發明涉及一種N乙酰半胱氨酸的藥物新用途。

背景技術

N-乙酰半胱氨酸，以下簡稱NAC，結構式如下所示：

NAC適用于大量粘痰阻塞引起的呼吸困難，如手術后的咯痰困難、急性和慢性支氣管炎、支氣管擴張、肺結核、肺炎、肺氣腫等引起的痰液粘稠、咯痰困難、痰阻氣管等。NAC尚可用于對乙酰氨基酚中毒的解毒，目前未見有N-乙酰半胱氨酸用于治療巴豆醛中毒的報道。

巴豆醛(Crotonaldehyde)屬于高揮發性的親電子有機化合物，由于其來源廣泛、毒性效應多樣、危害閾值低而備受關注^[1]。

巴豆醛污染涉及到人們生活的各個方面：(1)食物中含有巴豆醛：蘋果、葡萄、草莓、西紅柿中巴豆醛含量＜0.01ppm，卷心菜、花椰菜、比京芽菜、胡蘿卜、芹菜葉中含量為0.02-0.1ppm，面包、奶酪、牛奶、肉類、魚類、啤酒中含巴豆醛為0-0.04ppm，白酒中也含有巴豆醛(0-0.7ppm)^[2]。在各種飲料中也檢測到巴豆醛的存在(＜0.02-0.21)^[3]，小麥使用的香精中也含有巴豆醛^[4]，牛肉脂肪加熱至150℃時會產生巴豆醛^[5]。(2)空氣中可檢測到巴豆醛：機動車排放尾氣中含有高濃度巴豆醛，Kuwata等^[6]和Nishikawa等^[7]報道汽油發動機排放尾氣中含巴豆醛為0.09-1.33ppm，某些植物(松柏、側柏)呼吸作用也可生成巴豆醛^[8]，火山釋放的煙氣中含有巴豆醛^[9]，工業生產過程中排放的廢氣中含有巴豆醛，木材和高分子聚合物燃燒產生巴豆醛。(3)巴豆醛大量應用于工業生產，可作為有機物(如，山梨酸、丁醇)合成的原材料和中間體，在工業生產過程中排放的廢氣中含有巴豆醛，工廠大氣環境中含有巴豆醛。(4)卷煙產品中含有巴豆醛：巴豆醛在卷煙煙氣釋放量較高(10-228μg/cigarette)^[10]，是卷煙主流煙氣中的粒相成分之一。肯塔基參比卷煙(kentucky?reference?cigarette)2R4F主流煙氣中巴豆醛釋放量為16.18μg/cigarette^[11]。我國煙草科技工作者進行了卷煙煙氣危害性指標體系研究并篩選出包括巴豆醛在內的7種有害化學成分，并以7種有害成分為基礎，建立了卷煙煙氣的危害性指數^[12]。目前，國內將巴豆醛列為煙草減害方向之一，巴豆醛是表征卷煙煙氣危害性的7種有害成分之一。

巴豆醛的健康危害主要表現在：(1)急性毒性實驗表明，巴豆醛對呼吸道、皮膚和眼部的刺激作用。刺激作用有兩個重要的表現：中樞神經系統的刺激感受和局部組織的炎癥癥狀^[13]。刺激作用是巴豆醛污染最常見的后果。(2)遺傳毒性。各種終點效應的實驗顯示巴豆醛具有遺傳毒性，即巴豆醛可引起DNA損傷、基因突變等^[14]。Jha等^[15]發現巴豆醛具有體內遺傳毒性，導致Swiss?albino小鼠骨髓細胞和卵細胞染色體異常，顯性致死突變升高。(3)生殖毒性。Bakare等^[16]報道了巴豆醛一次性注射小鼠的結果，發現具有異常精子頭的小鼠數量呈現劑量性升高。(4)可能具有致癌性。Chung等^[17]以6周齡Fischer344大鼠為實驗對象，巴豆醛染毒濃度為0.6、6.0mmol/L，染毒時間為113周，結果顯示：動物死亡率差別不大，高劑量組體重減輕，組織切片發現，染毒組肝損傷嚴重，即高劑量巴豆醛導致大鼠肝臟壞死、纖維化；低劑量組出現少量肝癌個體(2/27)。另外，低劑量組出現較多具有腫瘤顆粒樣組織的大鼠(9/27，p＝0.01)和具有改變性肝細胞轉移灶的大鼠(23/27，p＝0.01)，而高劑量大鼠僅出現改變性肝細胞轉移灶(13/23，p＝0.01)。Von?Tunge等^[18]報道巴豆醛腹腔注射B6C3F₁小鼠(1.5μmol、3.0μmol/只，12個月)，未發現腫瘤組織出現，而陽性對照組(B(a)P)卻呈現肝癌率明顯上升趨勢。由于巴豆醛急性毒性較大，動物致癌試驗很少^[19]，因此，動物致癌證據不足，IARC將其列為3類致癌物，USA?EPA(USA?Environment?Protection?Agency，美國環境保護署)將巴豆醛歸為C類^[17]。