技術(shù)領(lǐng)域

本發(fā)明涉及醫(yī)藥領(lǐng)域，具體地涉及雷公藤內(nèi)酯酮在抗血管新生藥物中的應(yīng)用。

背景技術(shù)

每年全球癌癥死亡人數(shù)達(dá)1000萬(wàn)，目前全球四分之一人口死亡的原因是癌癥所致，惡性腫瘤已成為嚴(yán)重危害人類生命的元兇。臨床防治腫瘤的藥物大致分為兩大類：第一類直接殺死腫瘤的各種化療藥物，在臨床應(yīng)用最多，但在發(fā)展中已遇到毒副作用大、易產(chǎn)生耐藥性、治療費(fèi)用昂貴等諸多瓶頸制約；第二類抑制腫瘤血管生成和腫瘤轉(zhuǎn)移的藥物，如血管生成抑制劑。腫瘤細(xì)胞的生長(zhǎng)和轉(zhuǎn)移必需完整的血管系統(tǒng)，因此阻止腫瘤血管生成和破壞腫瘤血管就能有效地抑制腫瘤生長(zhǎng)和腫瘤轉(zhuǎn)移，甚至治愈腫瘤。大量研究表明，腫瘤新生血管形成（neovascularization）在腫瘤生長(zhǎng)和轉(zhuǎn)移中起著舉足輕重的作用，而腫瘤細(xì)胞又在腫瘤新生血管形成中至關(guān)重要。腫瘤細(xì)胞除了通過(guò)分泌多種血管生長(zhǎng)因子促進(jìn)血管內(nèi)皮細(xì)胞的血管新生（angiogenesis）外，還可以通過(guò)血管生成擬態(tài)（vasculogenic?mimicry）和腫瘤細(xì)胞向腫瘤內(nèi)皮細(xì)胞轉(zhuǎn)分化等多種方式，直接參與腫瘤的新生血管形成。腫瘤的快速生長(zhǎng)和多點(diǎn)轉(zhuǎn)移與腫瘤血管異常增生有著密切的關(guān)系，而腫瘤新生血管形成是惡性腫瘤的一個(gè)重要標(biāo)志。目前，公認(rèn)的腫瘤新生血管形成方式有六種：（1）內(nèi)皮細(xì)胞介導(dǎo)的血管新生（sprouting?angiogenesis）；（2）骨髓來(lái)源細(xì)胞的血管發(fā)生（vasculogenesis）；（3）血管化生（intussusception）；（4）腫瘤細(xì)胞和內(nèi)皮細(xì)胞共同形成血管的血管生成協(xié)同（vascular?cooption）；（5）腫瘤細(xì)胞主導(dǎo)的血管生成擬態(tài)以及（6）腫瘤細(xì)胞向腫瘤內(nèi)皮細(xì)胞轉(zhuǎn)分化（trans-differentiation）。其中，腫瘤細(xì)胞直接參與的腫瘤新生血管形成的方式就有三種；此外，腫瘤細(xì)胞還間接參與了血管新生，它是血管新生的啟動(dòng)者和促進(jìn)者。可見(jiàn)，內(nèi)皮細(xì)胞介導(dǎo)的血管新生僅僅是腫瘤血管形成的六種方式之一，而腫瘤細(xì)胞在腫瘤新生血管形成的啟動(dòng)和發(fā)展中起舉足輕重的作用。

1971年，全球著名學(xué)者Folkman首先提出腫瘤血管新生學(xué)說(shuō)，認(rèn)為腫瘤血管是正常血管向腫瘤組織的延伸，而腫瘤細(xì)胞產(chǎn)生的血管內(nèi)皮細(xì)胞生長(zhǎng)因子（VEGF）等生長(zhǎng)因子，可誘導(dǎo)內(nèi)皮細(xì)胞活化，并向腫瘤組織遷移，在腫瘤組織中形成新的血管分枝；并提出以VEGF和血管內(nèi)皮細(xì)胞為靶標(biāo)的抗腫瘤血管新生療法來(lái)治療惡性腫瘤，為抗腫瘤治療另辟蹊徑。

Folkman的腫瘤血管新生學(xué)說(shuō)引起了很大的反響，眾多研究者聞風(fēng)而動(dòng)，相繼以VEGF-VEGFR-下游蛋白激酶和血管內(nèi)皮細(xì)胞為靶標(biāo)，研發(fā)抗腫瘤血管新生藥物。迄今已有5種抗腫瘤血管新生藥物被用于臨床治療癌癥，如Avastin、Sutent和Endostar（恩度）等；另有10多種同類藥物正在進(jìn)行臨床I至III期試驗(yàn)。在這些抗腫瘤血管新生藥物中，最值得一提的是Avastin（VEGF單抗）。Avastin在惡性腫瘤的治療中取得了一定的療效，為抗腫瘤治療帶來(lái)了一線生機(jī)。Avastin是目前臨床應(yīng)用最多、療效相對(duì)較好的抗腫瘤血管新生藥物之一。

然而，抗腫瘤血管新生療法治療惡性腫瘤的道路，并非一帆風(fēng)順。近年來(lái)的研究顯示，Avastin等抗腫瘤血管新生藥物雖有一定抗癌療效，但病人容易產(chǎn)生耐藥性，部分病人出現(xiàn)腫瘤的復(fù)發(fā)和轉(zhuǎn)移，長(zhǎng)期抗癌療效較差。因此，現(xiàn)有抗血管新生藥物的抗腫瘤效果亟需提高。由于目前抗腫瘤血管新生藥物，主要是以VEGF-VEGFR-下游蛋白激酶和血管內(nèi)皮細(xì)胞為靶標(biāo)，不能有效地消除腫瘤細(xì)胞，而殘留的腫瘤細(xì)胞及其產(chǎn)生的多種血管生長(zhǎng)因子，再度啟動(dòng)和促進(jìn)腫瘤血管新生。由此看來(lái)，單純抑制或破壞腫瘤血管的治療方法，并不是抗腫瘤血管治療中標(biāo)本兼治的良策。