技術領域

本發明屬于藥物學領域，具體涉及三氮唑類化合物，用作Wnt信號通路激動劑，其藥物組合物和其制備方法與其在制藥中的應用。

背景技術

Wnt信號轉導途徑是一類在生物體進化過程中高度保守的信號轉導途徑,調節控制著眾多生命活動過程。在動物體早期發育中,Wnt信號決定背腹軸的形成、胚層建立、體節分化、組織或器官形成等一系列重要事件，并直接控制著增殖、分化、極化、凋亡與抗凋亡等細胞的命運。Wnt蛋白的十幾個成員通過與細胞膜上不同的受體作用參與了不同的信號轉導途徑。這些途徑主要分為依賴于?β-catenin/TCF轉錄復合物的經典Wnt信號轉導途徑（Wnt/β-catenin途徑）及不依賴于?β-catenin/TCF轉錄復合物的非經典Wnt信號轉導途徑（Wnt/Ca^2+?途徑和Wnt/JNK途徑）

由于Wnt/β-catenin信號途徑與眾多的癌癥和疾病有關系，所以調節失控的Wnt/β-catenin信號途徑可以作為治療與Wnt/β-catenin信號途徑相關疾病的一個很好手段，但是現階段的研究還沒有什么明顯的進展。例如，阿爾茨海默病的病變過程伴隨著Wnt/β-catenin信號轉導途徑的異常失活。與阿爾茨海默病緊密相關的早老素蛋白能夠與β-catenin和GSK3形成復合體。所以針對該信號途徑的分子靶向靶向治療有望為與其相關疾病提供新的有效途徑。另外，在干細胞中Wnt信號轉導途徑也起著維持干細胞多能性的作用，所以調節該信號途徑有望為干細胞的應用提供新的有效方法。

發明內容

本發明的目的在于提供新的Wnt信號途徑激活劑及其制備方法與應用。

本發明首先提供了一系列化合物，其結構式為：

本發明進一步提供了該類化合物的制備方法，其制備路線為：

本發明的制備方法包括下列步驟：

1）以石蒜堿（Lycorine）為起始原料通過N-甲基化與霍夫曼降解制備中間體1并分離產物；

2）化合物1通過降解二氧亞甲基制備中間體3并分離產物；

3）使中間體1氫化還原獲得產物化合物2。

4）化合物2通過降解二氧亞甲基制備中間體4并分離產物；

5）化合物3、4分別與丙炔溴進行烷基化反應制備化合物5、6并分離產物

6）化合物5、6分別與中間體7進行Click反應制備hlyc60、hlyc67并分離產物；

7）利用乙酸酐對hlyc?60與hlyc67乙酰化得到hlyc68、hlyc69并分離產物。

8）以2-溴乙胺氫溴酸鹽（2-Bromoethylamine?hydrobromide）為起始原料與疊氮鈉（sodium?azide）親核取代制備化合物5并分離產物。

本發明還提供了所述化合物I和化合物II在制備經典Wnt信號途徑激動劑中的用途。

進一步的，所述經典Wnt信號途徑激動劑能激活經典Wnt信號途徑的報告基因或目的基因的表達活性。

本發明還提供了上述化合物在制備藥物中的應用：

所述化合物在制備經典Wnt信號途徑激動劑中的應用。所述經典Wnt信號途徑激動劑能激活經典Wnt信號途徑的報告基因或目的基因的表達活性。

所述化合物在制備預防或治療由經典Wnt信號途徑異常失活所引起的疾病或失調的藥物中的應用。

所述化合物在制備需要特異性激活經典Wnt信號途徑的疾病或失調的藥物中的應用；

所述化合物在制備干細胞數目擴增藥物中的應用。

所述的應用中，所述疾病為：老年癡呆癥、風濕性關節炎、骨質疏松癥、或斑馬魚發育失調癥。

此處的“疾病或失調”包括任何可從本發明的處理獲益的病癥。其包括但不局限于各種慢性和急性失調或疾病。在一個較佳的實施方案中，所述疾病或失調是老年癡呆癥、風濕性關節炎或骨質疏松癥。在另一個較佳的實施方案中，所述疾病或失調包括造血干細胞移植。

進一步的，所述藥物選自以下任一：老年癡呆癥藥物、風濕性關節炎藥物、骨質疏松癥藥物、造血干細胞移植藥物、干細胞多能性維持藥物或斑馬魚發育調控藥物。

本發明進一步提供了一種用于預防或治療由經典Wnt信號途徑異常失活引起的或用于需要特異性激活經典Wnt信號途徑的疾病或失調的藥物組合物：含有治療有效量的化合物I或化合物II以及在藥學上可接受的賦形劑。