技術領域

本發明屬于藥物化學領域，涉及一類二氫嘧啶酮類化合物及其制備方法，以及包含該類化合物的藥物組合物，該類化合物具有線粒體氧化磷酸化解偶聯活性，可應用于制備治療肥胖及糖尿病等的藥物。

背景技術

近年來，肥胖癥與2型糖尿病已成為在全球范圍內流行的代謝性疾病。在尋找治療肥胖癥手段以及肥胖誘發糖尿病發展機制研究領域方面，線粒體已日益成為關注熱點。線粒體作為細胞水平上利用燃料、為體內生命活動提供所必須能量的關鍵亞細胞器，其功能水平影響著整體代謝平衡。線粒體功能與肥胖癥、2型糖尿病的密切相關性提示了體內能量物質代謝和能量平衡的調控直接影響了上述代謝綜合癥的發生發展。從生物能量學角度來說，目前研究認為肥胖癥與2型糖尿病的發生發展與機體內能量供應超過能量需求有關。那么降低線粒體氧化磷酸化的偶聯效率可以從細胞層面提高能量需求以緩解能量供應過剩導致的代謝壓力，因此線粒體解偶聯機制在肥胖及糖尿病的發病機制以及治療方面具有重要意義，靶向線粒體質子滲漏的作用機制是最直接的降低線粒體偶聯效率的策略。

目前研究中的解偶聯劑主要分為兩種類型：化學解偶聯劑和解偶聯蛋白。歷史上最為著名的化學解偶聯劑2,4-二硝基苯酚（DNP）已經被證明在人體和動物體內都可提高能量消耗。但其具有明顯的副作用，高劑量可引起排汗增加、皮疹、白內障以及死亡。使其撤出市場的主要原因為其治療窗口過窄（最低致死劑量僅為顯著提高基礎代謝速率劑量的兩倍）。除了DNP以外，還有許多化合物也可引起解偶聯：DNP的衍生物4,6-二硝基-鄰-甲酚（維多利亞黃）和2,4-二硝基-1-萘酚（瑪蒂烏斯黃）以及非結構類似化合物如2,6-二叔丁基-4-(2’,2’-二氰基乙烯基)苯酚（SF6847）、苯腙類化合物CCCP和FCCP（Miyoshi等，Biochimica?Biophysica?Acta891,293-299（1987））。另一類化學解偶聯劑是水楊酰苯胺衍生物，其中S-13是迄今為止發現最有效的化學解偶聯劑（Terada?H等，Biochimica?et?Biophysica?Acta936,504-512（1988））。專利US2007/0010559A1報道了吲哚衍生物也具有解偶聯活性。

二氫嘧啶-酮類此前被報道具有抗病毒、抗高血壓（Kappe,C.O.等，Eur?J?Med?Chem,2000.35(12):p.1043-52.）活性，但此前未報道過具有該結構的化合物具有線粒體解偶聯性質，并用于治療相應代謝性疾病的可能。

發明內容

發明人設計合成了一類二氫嘧啶酮類化合物，發現該類具有顯著的線粒體解偶活性。通式I所示化合物具有激活細胞內重要的能量感應器AMPK的作用，可劑量依賴性地顯著促進L6肌細胞脂肪酸氧化。雄性野生型C57BL/6J小鼠體內試驗，通式I所示化合物對高脂食物誘導肥胖小鼠具有顯著的抗肥胖以及改善2型糖尿病的作用。

因此，本發明的目的在于提供一類新型具有線粒體氧化磷酸化解偶聯活性的二氫嘧啶酮類化合物或其藥學上可接受的鹽；

本發明的另一目的在于提供該類具有線粒體解偶聯活性的二氫嘧啶酮類化合物或其藥學上可接受的鹽的制備方法；

本發明的還一目的在于提供具有線粒體解偶聯活性的二氫嘧啶酮類藥物組合物，該組合物包含治療有效量的本發明所述的二氫嘧啶酮類化合物或其藥學上可接受的鹽作為活性成分及藥學上可接受的輔料。

本發明的再一目的在于提供該類二氫嘧啶酮類化合物或其藥學上可接受的鹽及其藥物組合物作為線粒體解偶聯劑的藥物的用途，特別是在制備用于治療肥胖或糖尿病的藥物中的用途。

本發明所述二氫嘧啶酮類化合物為如下通式I所示的化合物：

其中，R₁和R₂各自獨立地為H，非必須地被羥基、鹵素或C1~C4烷氧基取代的C1~C8烷基，C2~C8的鏈烯基，C2~C8的鏈炔基，C3~C6的環烷基，或者含有一個N或O原子的三至七元雜環基；優選地，R₁為H或者C1~C4的烷基，R₂為H或者C1~C4的烷基；更優地，R₁為乙基，R₂為甲基；

R₃為H或C1~C4烷基，優選地，R₃為H或甲基；