技術(shù)領(lǐng)域

本發(fā)明屬治療口腔粘膜疾病類(lèi)藥物及其制備領(lǐng)域，特別是涉及一種四環(huán)素治療口腔牙周疾病的口腔粘膜藥物緩釋制劑。

背景技術(shù)

牙周炎等牙周疾病是比較常見(jiàn)的口腔疾病，即使在發(fā)達(dá)國(guó)家，成年人的發(fā)病率也可達(dá)到50％以上。在醫(yī)療條件較差的地區(qū)則更為嚴(yán)重，可高達(dá)90％以上。牙周病的病因有多種，其形成機(jī)理復(fù)雜。一般認(rèn)為，牙周炎等牙周疾病是感染性疾病，是由牙菌斑里的特定形式的細(xì)菌所造成的。牙菌斑微生物及其產(chǎn)物長(zhǎng)期作用于牙齦，引起機(jī)體免疫應(yīng)答反應(yīng)，首先導(dǎo)致牙齦的炎性反應(yīng)。患牙齦炎時(shí)，炎癥局限于牙齦上皮和結(jié)締組織內(nèi)，當(dāng)炎癥擴(kuò)延到深部牙周組織，引起牙槽骨吸收和牙周膜溶解、破壞等變化而發(fā)展為牙周炎。口腔衛(wèi)生不良、牙石、食物嵌塞、吸煙都是引起牙周疾病的促進(jìn)因素。一般的觀念認(rèn)為，牙周炎只是一種口腔疾病，最嚴(yán)重的后果是造成對(duì)牙齒的損害，致使牙齒松動(dòng)脫落。事實(shí)上牙周炎造成的嚴(yán)重危害遠(yuǎn)不局限于牙周和口腔。由于牙周炎會(huì)侵犯多個(gè)牙齒，這些牙齒的病毒會(huì)長(zhǎng)驅(qū)直入感染到身體的某個(gè)或多個(gè)重要器官，導(dǎo)致患病，可引起腦中風(fēng)、心血管疾病、引發(fā)細(xì)菌性心內(nèi)膜炎、孕婦早產(chǎn)畸形兒、細(xì)菌性肺炎等多種疾病，還可能加重糖尿病病情。如此嚴(yán)重的后果，不得不令人高度警惕以防后患嚴(yán)重威脅人體健康。

目前治療牙周炎的最普遍的方法是口服抗生素。通過(guò)這種方式，藥物到達(dá)牙周患病區(qū)域的有效量很小，一般在口腔攝入藥物總量的1％以下，藥效很低。過(guò)剩的藥物要通過(guò)人體代謝系統(tǒng)，不僅對(duì)器官造成損害，給藥方式不當(dāng)，還會(huì)產(chǎn)生抗藥性，另外，體內(nèi)的廣泛部位存在大量抗生素，還會(huì)無(wú)差別地殺死體內(nèi)固有的那些用于抵抗外來(lái)病菌的“好細(xì)菌”，降低人體的整體抵抗力。解決這一問(wèn)題的最理想途徑無(wú)疑是采用小劑量藥物，有的放矢地進(jìn)行靶向定點(diǎn)緩釋用藥，這種釋藥方式不僅能大幅度減少藥物的攝入總量，而且可以將藥物高濃度地集中并長(zhǎng)時(shí)效地緩釋于牙周病患區(qū)域，大幅度提高藥效和治療效果。

口腔粘膜的組織結(jié)構(gòu)對(duì)很多水溶性和油溶性藥物具有很強(qiáng)的透過(guò)性。通過(guò)粘膜透藥施藥，與透皮藥物釋放的效果類(lèi)似，藥物不通過(guò)第一循環(huán)代謝系統(tǒng)，也就是說(shuō)與口服用藥不同，藥物無(wú)需通過(guò)強(qiáng)酸性的胃部環(huán)境，也不經(jīng)過(guò)肝臟代謝，不僅避免了藥物在胃部的變性分解，還減少了藥物對(duì)肝臟等器官的損害。不言而喻，通過(guò)透粘膜施藥的方式治療牙周疾病就更是恰當(dāng)不過(guò)了。對(duì)此，人們相繼研發(fā)了多種針對(duì)口腔局部施藥的方法。具有殺菌消毒作用的漱口液是一種簡(jiǎn)單的方法，但該方式的有效時(shí)間很短，療效很弱。2004年7月28日公告的中國(guó)專(zhuān)利CN1159000C披露了一種能夠在15至90分鐘內(nèi)完全蝕解的含片錠劑，該錠劑含有洗必太、潔而滅等抗生素藥物用以治療口腔疾病。這種施藥方式雖然在一定程度上延長(zhǎng)了釋藥時(shí)間，但仍然存在幾項(xiàng)明顯的缺陷。首先是釋藥時(shí)間仍然過(guò)短，錠劑中藥物成分只有很有限的部分能夠通過(guò)唾液與粘膜的接觸，透入至粘膜下層，而大部分藥物則隨著唾液的吞咽進(jìn)入胃部，基本喪失了對(duì)于口腔病患的治療效果。第二，單純通過(guò)增大藥量則會(huì)導(dǎo)致令人無(wú)法接受的抗生素類(lèi)藥物的強(qiáng)烈苦澀味道。這種劑型的本質(zhì)性問(wèn)題是不能將藥物有效地通過(guò)粘膜直接透藥釋入病患區(qū)域，因此藥效低，療效不顯著。另外，這種小劑量、短時(shí)間的抗生素用藥方式還會(huì)使得病菌產(chǎn)生抗藥性，不僅不能殺除病菌，還會(huì)增大治療的難度，是很具疑問(wèn)的用藥方式。

很顯然，對(duì)于任何病患的最為理想的用藥方式，是在病患區(qū)域長(zhǎng)時(shí)間地保持藥物的高濃度環(huán)境，而藥物的整體用量很小，并且不會(huì)對(duì)非病患區(qū)域產(chǎn)生副作用。具有定點(diǎn)靶向的“透粘膜長(zhǎng)效緩釋”的施藥方式是多年來(lái)人們關(guān)注的焦點(diǎn)。