技術領域

本發明涉及合成克拉霉素過程中克拉霉素晶型的轉換，屬大環內酯類藥物晶型及其轉換技術領域。

背景技術

克拉霉素(Clarithromycin，簡稱CAM)，化學名稱(-)-2R，3S，4S，5R，6R，8R，10R，11R，12S，13R?–?3?-?[(2，6-二去氧?-3-C-甲基-3-O-甲基-α?-L-?吡喃核糖基)氧]-13-乙基-11，12-二羥基-6-甲氧基-2，4，6，8，10，12-六甲基{[(3，4，6-三去氧-3-二甲氨基)-β-D-吡喃木糖基]氧}-14-氧環十四烷-1，9-二酮；(-)-2R，3S，4S，5R，6R，8R，10R，11R，12S，13R-3-[(2，6-Dideoxy-?3-C-methyl-3-0-methyl?-α-L-ribo-hexopyranosyl)-oxy]-13-ethyl-11，12-dihydroxy-6-methoxy-2，4，6，8，10，12-hexamethyl{[(3，4，6-trideoxy-3-?dimethylamino)-β-D-xy-lo-hexopyranosyl]?oxy}-14-oxacyclotetradecane-1，9-dione；是由日本大正制藥株式會社(Taisho?Pharmaceutical?Co．Ltd．)?在1980年發現，后由美國雅培公司(AbbottLaboratories)開發成功、并在1991年10月由美國FDA批準上市的一種新型紅霉素藥物。

克拉霉素屬大環內酯類抗生素，具有療效高；不產生抗藥性，而適用于各種耐青霉素葡萄球菌感染或對青霉素耐藥的金黃色葡萄球菌感染的患者；毒性極低，臨床應用后病人均能耐受，而用藥量劑量小等突出優點，最終替代有抗藥性的青霉素和頭孢菌類藥物而成為最常用的抗生素新藥之一。克拉霉素己經引起了世界各國醫藥界的重視，專家預測克拉霉素是未來20年世界最暢銷的藥物之一。因此克拉霉素受到越來越多的重視。

克拉霉素主要有三種晶型：O晶型、Ⅰ晶型、Ⅱ晶型，其中II晶型穩定性好、療效好，是市場上銷售的主要晶型。

世界專利WO9831699介紹克拉霉素粗品在經過乙醇等溶劑重結晶之后的濕品晶型為O晶型，且在真空下，在70℃到110℃之間烘制，O型克拉霉素可轉換為II晶型。該方法需要高溫烘制才能使得O晶型轉化為II晶型。

美國專利US5858986介紹克拉霉素I晶型的制備方法，用乙醇等溶劑結晶出的克拉霉素在室溫至70℃下烘制，可以制備克拉霉素的I晶型。然后在70℃到110℃之間烘制，I型克拉霉素可轉換為II晶型。該方法同樣需要高溫烘制才能使得O晶型轉化為II晶型。

世界專利WO9804574介紹克拉霉素用醇類、酮類、酯類等溶劑直接結晶成II型晶型的方法。結晶過程需要大量溶劑，并造成較大產品損失。

發明內容

本發明提供了一種將克拉霉素濕品晶型從O晶型轉換成Ⅱ晶型的方法。該方法特征在于：

1、通過將克拉霉素濕品在不同溫度下的水中淋洗，可以將O型克拉霉素轉換成Ⅱ型克拉霉素。

2、淋洗水的溫度控制在20~70℃，優選20～50℃。

3、淋洗水的水量控制在克拉霉素重量的10～50倍，優選10～25倍。