技術領域

本發明涉及包含肉毒桿菌毒素與空氣的混合物的皮膚疤痕治療用藥物組合物以及利用其的皮膚疤痕治療方法。

背景技術

皮膚保護身體器官免受外部環境的威脅并起到維持體溫的自動溫度調節裝置的作用。皮膚由多個不同的層構成，各層具有特定的功能。主要的層包括表皮、真皮和皮下組織。表皮是覆蓋由結締組織構成的真皮的上皮細胞形成的層疊層。表皮和真皮均由作為脂肪組織的內部層的皮下組織而進一步支撐。

作為皮膚的最上層的表皮的厚度只有0.1至1.5毫米（Inlander,Skin,New?York,NY：People's?Medical?Society,1-7（1998））。表皮由角質形成細胞構成，根據它們的分化狀態分成多層。表皮可以進一步分成角質層和由顆粒細胞、棘（melphigian）細胞和基底細胞構成的活性表皮層（viable?epidermis）。角質層吸收水分，為了維持其柔軟性和細膩性，需要10重量%以上的水分。吸濕性部分地來自角質蛋白的鎖水能力。如果角質層喪失其細膩性和柔軟性，則容易變粗糙并碎裂，從而導致干燥的皮膚。存在于表皮正下方的真皮的厚度為1.5至4毫米。真皮在皮膚的三個層中最厚。另外，真皮是包括汗腺和油線（通過被稱為粉刺或毛孔的皮膚的開口部而分泌物質）、毛根、神經末端以及血管和淋巴管的皮膚的大部分結構物存在的部分（Inlander,Skin,New?York,NY：People's?Medical?Society,1-7（1998））。但是真皮的主要成分是膠原蛋白和彈性蛋白。皮下組織是皮膚的最深部層。皮下組織起到維持體溫的絕緣層和用于保護器官的沖擊吸收層的作用（Inlander,Skin,New?York,NY：People's?Medical?Society,1-7（1998））。另外，皮下組織為了儲備能量而儲藏脂肪。皮膚的pH在正常狀態下為5與6之間。皮膚的酸性是由于來自皮脂腺的分泌物兩性氨基酸、乳酸和脂肪酸的存在引起的。所謂“酸性外膜（mantle）”的用語是意味著存在于皮膚的大部分區域的水溶性物質的存在。皮膚的緩沖能力部分地由皮膚的角質層所儲藏的該分泌物而引起。

肉毒桿菌毒素（也成為肉桿菌毒素或肉毒桿菌神經毒素）是由屬于革蘭氏陽性菌的肉毒梭狀芽孢桿菌（Clostridium?botulinum）生成的神經毒素。肉毒桿菌毒素阻礙通過神經肌肉接頭（neuromuscular?junction）的乙酰膽堿的突觸傳遞或釋放而起到肌肉麻痹的作用，另外，認為還以其他方式發揮作用。它們的作用從根本上切斷正常誘發肌肉痙攣或收縮的信號而導致麻痹。肉毒桿菌毒素與血清相關（serologically?related），被分為不同的8種神經毒素。其中，7種，即，肉毒桿菌神經毒素血清型A、B、C、D、E、F和G能夠誘發麻痹。它們分別由利用血清型-特異性抗體的中和而區分。即便如此，這樣的7種活性肉毒桿菌毒素血清型的肉毒桿菌毒素蛋白質的分子量均為約150kD。由細菌分泌的肉毒桿菌毒素是包含與150kD肉毒桿菌毒素蛋白質分子相關的非-毒素蛋白質的復合體。肉毒桿菌毒素A型復合體可以通過肉毒梭狀芽孢桿菌以900kD、500kD和300kD形態生成。肉毒桿菌毒素B型和C型從表面上看只生成700kD或500kD復合體。肉毒桿菌毒素D型生成300kD和500kD復合體。肉毒桿菌毒素E型和F型只生成約300kD復合體。復合體被認為（即，大于約150kD的分子量）包括非毒素的血凝素蛋白質和非毒素且無毒性的不是血凝素的蛋白質（non-toxin?and?nontoxic?nonhematoglutinin）。這樣的2種非毒素蛋白質在攝取毒素的情況下，能夠為了對肉毒桿菌毒素分子提供對變性的穩定性和對消化性酸（digestive?acid）的保護而發揮作用。另外，更大（分子量大于約150kD）的肉毒桿菌毒素復合體能夠使肉毒桿菌毒素從肉毒桿菌毒素復合體的肌肉內注射部位擴散的速度變得更慢。肉毒桿菌毒素的不同的血清型在它們造成影響的動物種類以及它們誘發的麻痹的嚴重程度和持續時間方面有不同。例如，肉毒桿菌毒素A型利用對鼠引起的麻痹率進行測定時比肉毒桿菌毒素B型強500倍。另外，確認了肉毒桿菌毒素B型在對于A型的靈長類的LD₅₀的約12倍的480U/kg的給藥量下對靈長類無毒性。由于肉毒桿菌毒素的分子大小和分子結構，肉毒桿菌毒素無法通過角質層和下部皮膚架構（underlying?skin?architecture）的多個層。