技術(shù)領(lǐng)域

本發(fā)明涉及一種維生素A中間體的清潔生產(chǎn)方法，尤其涉及用于制備維生素A的關(guān)鍵中間體亞甲基二膦酸四乙酯、亞甲基二膦酸四甲酯的制備方法，屬于醫(yī)藥生物化工技術(shù)領(lǐng)域。?

背景技術(shù)

早在1000多年前，唐朝孫思邈就在《千金要方》中記載了動物肝臟可以治療夜盲癥。《內(nèi)經(jīng)》中也記載了由有關(guān)中藥中提取維生素A，用來治療眼疾（包括糖尿病眼病等）的方法。1913年，美國臺維斯等4位科學(xué)家發(fā)現(xiàn)魚肝油可以治愈干眼病，并且從魚肝油中提純出一種黃色粘稠液體。1920年英國科學(xué)家曼俄特將其正式命名為維生素A,全名為“全反式3,7-二甲基-9-（2,6,6-三甲基-1-環(huán)己烯）-2,4,6,8-壬四烯-1-醇”，結(jié)構(gòu)式如下。國際上正式將維生素A看作營養(yǎng)上的必需因素，缺乏后會導(dǎo)致夜盲癥。?

維生素A(Vitamin?A，簡稱VA)是脂溶性的醇類物質(zhì)，有多種異構(gòu)體形式。其中VA1主要存在于動物肝臟、血液和眼球的視網(wǎng)膜中，又叫視黃醇，熔點(diǎn)64℃，分子式C₂₀H₃₀O，VA2主要在淡水魚中存在，熔點(diǎn)只有17～19℃，分子式C₂₀H₂₈O。維生素A為板條狀黃色結(jié)晶，溶于脂肪和脂肪溶劑，不溶于水。天然維生素A只存在動物體中。?

維生素A具有多種生理功能，對視力、生長、上皮組織及骨骼的發(fā)育、精子的生成和胎兒的生長發(fā)育都是必需的。維生素A在許多生命活動過程中，如視覺產(chǎn)生、生長、發(fā)育、分化、代謝，以及形態(tài)形成等都起著重要的作用。流行病學(xué)調(diào)查表明，人體從食物中吸收維生素A的多少與癌癥的發(fā)生率呈負(fù)相關(guān)。研究表明，維生素A及其衍生物不僅用來治療多種皮膚疾病，而且對于許多癌癥，如皮膚癌、頭部和頸部癌、肺癌、乳腺癌、前列腺癌以及膀胱癌等都具有顯著的療效，因此，人們已經(jīng)認(rèn)識到維生素A用于臨床治療的巨大潛力。維生素A已被廣泛用于醫(yī)藥、食品、飼料添加劑及化妝品等行業(yè)。?

維生素A及其衍生物的合成是一個備受全球關(guān)注的課題。盡管維生素A已于1948年由Roche公司率先實(shí)現(xiàn)了工業(yè)化生產(chǎn)，但是迄今60余年，對其新路線的研究和優(yōu)化仍在不斷進(jìn)行，尤其是1992年，Babler等人使用亞甲基二膦酸四乙酯與碳14醛反應(yīng)，成功合成了碳15?磷酸酯。參見如下反應(yīng)式1：?

自從1931年Karrer闡明了維生素A的結(jié)構(gòu)后，至今幾乎所有工業(yè)生產(chǎn)的合成路線均采用β-紫羅蘭酮為起始原料，所以亞甲基二膦酸四乙酯或亞甲基二膦酸四甲酯的制備在整條維生素A的制備過程中具有重要地位。目前，涉及到亞甲基二膦酸四乙酯或亞甲基二膦酸四甲酯的制備方法主要有以下幾個文獻(xiàn)：?

1.WO9733893介紹了維生素A的制備方法，其中利用氫化鈉/四氫呋喃方法作為堿。?

2.Tetrahedron?Letter?34(9),1515，1993年和Tetrahedron?Letter?48(4),703，2007年介紹了使用甲醛和亞磷酸二乙酯于吡啶中和甲基磺酰氯反應(yīng)制備亞甲基二膦酸四乙酯。?

3.CN1978451A(CN200510101921.8)提供一種亞甲基二膦酸四乙酯制備方法，將二溴甲烷與亞磷酸三乙酯以物質(zhì)的量比1∶2～1∶3混合，然后先在85～100℃低溫反應(yīng)30-40分鐘，再加熱到175～190℃高溫反應(yīng)18～24小時，縮合制備亞甲基二膦酸四乙酯。Ger.154700也使用亞磷酸三乙酯和二溴甲烷反應(yīng)制備亞甲基二膦酸四乙酯。?

以上方法1使用氫化鈉作為堿，價格高，使用過程中容易著火，難于工業(yè)化生產(chǎn)。方法2使用大量的有機(jī)堿吡啶促使甲醛和亞磷酸二乙酯生成中間體羥甲基膦酸二乙酯，進(jìn)而和甲基磺酰氯反應(yīng)生成相應(yīng)的磺酸酯，再與另一分子亞磷酸二乙酯反應(yīng)制備亞甲基二膦酸四乙酯，反應(yīng)步驟復(fù)雜，反應(yīng)周期長，廢水和廢棄物多，并且報道的收率只有56%。方法3使用劇毒并昂貴的二溴甲烷作為主要原料，操作隱患大，原料成本高。同時由于二氯甲烷活性低于二溴甲烷導(dǎo)致反應(yīng)周期長，轉(zhuǎn)化率低，有大量的氯甲基膦酸二乙酯中間體。綜上所述，以上方法均不利于工業(yè)化生產(chǎn)。?

發(fā)明內(nèi)容

針對現(xiàn)有技術(shù)的反應(yīng)周期長、轉(zhuǎn)化率低、環(huán)境污染及操作安全隱患等不利于工業(yè)化生產(chǎn)的問題，本發(fā)明提供一種清潔環(huán)保、流程短而操作安全、成本低廉的維生素A的關(guān)鍵中間體的清潔生產(chǎn)方法，即一種用于工業(yè)化生產(chǎn)的亞甲基二膦酸四乙酯、亞甲基二膦酸四甲酯的制備方法。?

術(shù)語說明：?