技術領域：

本發明涉及一種抗哮喘藥物的精制方法，尤其涉及昔萘酸沙美特羅的精制方法。

背景技術：

沙美特羅是一種選擇性長效（12小時）β2-腎上腺素受體激動劑。與推薦劑量的傳統的短效β2-受體激動劑相比，沙美特羅的藥理特性可提供更有效的針對組胺誘導的支氣管收縮的保護作用，并產生至少持續12小時的更持久的支氣管擴張作用，用于哮喘(包括夜間哮喘和運動性哮喘)、喘息性支氣管炎和可逆性氣道阻塞。

昔萘酸沙美特羅的化學名為4-羥基-α-[[[6-（4-苯丁氧基）己基]氨基]甲基]-1，3-苯二甲醇，1-羥基-2-萘甲酸（鹽），結構式如下所示：

不同于其他的支氣管擴張藥物，昔萘酸沙美特羅具有更高的親脂性和獨特的藥效特性，其制劑用量非常小，因此昔萘酸沙美特羅的純度要求非常高，例如歐洲藥典EP7.0要求昔萘酸沙美特羅的總雜最大為0.9%，雜質D最大為0.3%，雜質A、F、G最大為0.2%，雜質B、C、E及其他單雜最大為0.1%。雜質B、C、D為制備中間體化合物（7a）過程中引入的雜質，較難除去。

關于昔萘酸沙美特羅的制備方法已有多篇文獻報道，但是有些文獻報道的制備方法需要利用真空蒸餾或柱色譜進行純化，難以實現工業化（GB2176476；US4992474；Tetrahedron?Letters，V35（50），P9375~9378,1994；Indian?Journal?of?Chemistry，V34B，P629~631,1995；華東師范大學學報(自然科學版)，2003年第3期P102~104）。世界專利WO2007/045857為了得到純度超過99.5%的沙美特羅，需要將中間體化合物（7a）的純度提高到99.5%以上，增加成本，降低收率，操作繁瑣。

發明內容：

本發明針對現有技術上的不足,?提供了一種昔萘酸沙美特羅的精制方法，利用此方法通過簡單重結晶就可以得到99%以上的昔萘酸沙美特羅，既不需要對化合物（7a）的純度提出特別的要求也不需要利用真空蒸餾或柱色譜進行純化。

本發明提供了一種昔萘酸沙美特羅的精制方法，其特征是采用按照體積比計算，含有5~40份的甲醇、10份乙酸乙酯和0~10份的異丙醚的混合溶劑進行重結晶。

所述的一種昔萘酸沙美特羅的精制方法，其特征是采用按照體積比計算,含有20~30份的甲醇、10份乙酸乙酯和5~10份的異丙醚的混合溶劑進行重結晶。

所述的一種昔萘酸沙美特羅的精制方法，其特征是采用按照體積比計算,含有25份的甲醇、10份乙酸乙酯和8份的異丙醚的混合溶劑進行重結晶。

所述的一種昔萘酸沙美特羅的精制方法，其特征是將昔萘酸沙美特羅溶解在所述混合溶劑中，加熱至全部溶解，以每小時降溫3~7℃的速率，降溫至5~25℃，過濾得到。

所述的一種昔萘酸沙美特羅的精制方法，其特征是將昔萘酸沙美特羅溶解在所述混合溶劑中，加熱至全部溶解，以每小時降溫3~7℃的速率，降溫至5~10℃，過濾得到。

所述的一種昔萘酸沙美特羅的精制方法，其特征是將昔萘酸沙美特羅溶解在所述混合溶劑中，加熱至全部溶解，以每小時降溫5℃的速率，降溫至10℃，過濾得到。

利用上述混合溶劑進行重結晶1~3次就可以得到含量99%~99.9%的昔萘酸沙美特羅，方法簡單，容易工業化，既不需要控制中間體的純度，也提高了收率。在研究中我們還發現在重結晶過程中，通過控制降溫的速度，可提高產品收率。?

我們利用幾種常見的沙美特羅制備方法制備了不同含量的沙美特羅的粗品都可采用本專利保護的方法進行精制。

具體實施方式：

下面將通過實施例對本發明作進一步的描述，這些描述并不是對本發明內容作進一步的限定。相關技術人員應理解，對本發明的技術特征所作的等同替換，或相應的改進，仍屬于本發明的保護范圍之內。

我們按照文獻廣西大學李麗嬋《手性藥物沙美特羅的合成及分析》碩士論文8~9頁報道的三種不同的沙美特羅昔萘酸的制備方法，得到了沙美特羅昔萘酸粗品I（HPLC含量95%）、粗品II（HPLC含量94%）和粗品III（HPLC含量96%），用于下面的精制研究。

實施例1：