技術領域

本發明為一種以阿司匹林和比索洛爾為活性成分的腸溶緩釋制劑，屬于醫藥技術領域。

背景技術

高血壓的嚴重后果之一是心腦血管疾病（心絞痛、心肌梗死、腦梗死等）發生率顯著增高，是高血壓致殘、致死的最主要原因。我國“十五攻關”資料顯示，收縮壓140―159毫米汞柱、160―179毫米汞柱、≥180毫米汞柱的高血壓患者冠心病事件發生率分別為血壓正常者的4倍、10倍和25倍.因此，預防心腦血管疾病是高血壓治療的重要目標之一。歐洲、美國和中國的高血壓防治指南都推薦：大部分高血壓患者如果血壓控制滿意且無禁忌癥，應該使用阿司匹林，且應堅持長期服用。

阿司匹林是最早被應用于抗栓治療的抗血小板藥物，已經被確立為治療急性心肌梗死（AMI），不穩定心絞痛及心肌梗死（MI）二期預防的經典用藥。阿司匹林作用機制在于使血小板花生四烯酸代謝途徑中的環氧化酶活性部位第529位絲氨酸乙?；笫セ钚远种蒲ㄍ锳2生成，從而阻止血小板聚集和釋放反應。但是阿司匹林可引起胃黏膜糜爛、出血及潰瘍等。多數患者服中等劑量阿司匹林數天，即見大便隱血試驗陽性;長期服用本藥者潰瘍病發率高。阿司匹林能透過胃黏膜上皮脂蛋白膜層，破壞脂蛋白膜的保護作用，于是胃酸就可逆地彌散到組織中損傷細胞，致毛細血管破損而出血。由于阿司匹林對胃的損失較大，增加了患者胃損傷的風險，尤其是有潰瘍史的患者，所以對于長期應用阿司匹林進行抗栓治療的，服用劑量均較小，以便降低對胃的損傷，但是風險依然存在，所以尋找各種途徑降低阿司匹林的胃刺激是一個很值得研究的方向。

比索洛爾是選擇性β1-腎上腺素能受體阻滯劑。無內在擬交感活性和膜穩定作用。不同模型動物實驗表明它與β1-受體的親和力比β2-受體大11～34倍，對β1受體的選擇性是同類藥物阿替洛爾（Atenolol）的4倍。本品作用時間長（24小時以上），連續服用控制癥狀好且無耐受現象，對呼吸系統副作用極小，未見對脂肪分解代謝的影響

發明內容

本發明為一種以阿司匹林和比索洛爾為活性成分的緩釋口服固體制劑，其特征在于，該緩釋口服固體制劑以阿司匹林和比索洛爾為主要成分與藥學上可接受的輔料通過制劑技術而制成，包括但不限于緩釋片劑、緩釋雙層片劑、緩釋膠囊、緩釋顆粒劑及緩釋小丸；所述的緩釋口服固體制劑，比索洛爾以速釋形式釋放，阿司匹林以緩釋形式釋放，緩釋方式可以是通過緩釋骨架材料及骨架成型劑形成或藥物包衣形成；

所述的緩釋口服固體制劑，比索洛爾是指比索洛爾及其藥學上可接受的鹽或水合物，優選富馬酸比索洛爾；該緩釋口服固體制劑各個組方中的比索洛爾的用量為每單位劑量0.5-80mg，優選2.5-20m；阿司匹林的用量為每單位劑量10-300mg，優選為50～100mg；

所述的緩釋口服固體制劑，緩釋骨架材料為蠟質材料及骨架成型劑，其中蠟質材料包括但不限于高級脂肪酸，高級脂肪酸酯，高級醇，高級醇酯，蠟。其中高級脂肪酸包括但不限于月桂酸，十三烷酸，肉豆蔻酸，十五烷酸，十七烷酸，硬脂酸，十九烷酸，花生四烯酸，山崳酸，二十四烷酸，蠟酸，褐煤酸及其一種或幾種的混合物；高級脂肪酸酯包括但不限于高級脂肪酸的甘油酯，丙二醇酯，乙二醇酯，山梨醇酯，聚乙二醇酯，飽和脂肪酸甘油酯及其一種或幾種的混合物；高級醇包括但不限于十五醇，十六醇，十七醇，十八醇，十九醇，二十醇，羊毛醇，膽固醇；高級醇酯衍生物包括但不限于棕櫚酸膽固醇酯和植物甾醇棕櫚酸酯；蠟為水不溶性高熔點（>35℃）蠟質材料，包括但不限于巴西棕櫚蠟，白蠟，蜂蠟，單硬脂酸甘油酯，油酸甘油酯，石蠟，鯨油，優選巴西棕櫚蠟。

所述的緩釋口服固體制劑，骨架成型劑與骨架材料共同使用，其中骨架成型劑包括但不限于琥珀酸，枸櫞酸，蘋果酸，硬脂酸，乳酸，天冬氨酸，谷氨酸，葡萄糖酸，醋酸，蟻酸，鹽酸，硫酸，磷酸，及親水性聚合物例如：羥丙基甲基纖維素，羥丙基纖維素，聚乙烯吡咯烷酮，親水性纖維素，聚氧乙烯和聚乙二醇。

所述的緩釋口服固體制劑，還包括致孔劑，包括但不限于乳糖，甘露醇，蔗糖，葡萄糖，果糖，木糖醇，山梨醇和電解質。

所述的緩釋口服固體制劑，還包括其他輔助性輔料，包括但不限于致酸劑，粘合劑，填充劑，稀釋劑，滲透壓調節劑，吸附劑，色素，染料，崩解劑，分散劑，密封劑，助流劑，硬化劑，滲透增強劑，反乳化劑，穩定劑，潤滑劑，增塑劑，潤濕劑用于調劑片劑的口感，外觀及成型。