技術領域

本發明涉及N,?N-二取代-N'-鄰苯二甲酰基-1,?3-二胺衍生物及其制備方法。

背景技術

烷烴二胺在環氧樹脂固化劑、油品鈍化劑、腐蝕抑制劑、醫藥中間體的合成等領域具有廣泛的應用價值。特別是在藥物研究的過程中，烷烴二胺作為一種橋聯單元，可將關鍵的藥效團單元有效連接整合到特定的結構中，形成具有特殊空間構型/構象的分子，從而能匹配生物體內不同生物大分子的空間結構，產生相應的生物活性或效用，所以具有廣闊的應用前景。含有烷烴二胺結構單元的化合物被很多的實驗證明具有各種各樣的生物活性，以下為部分文獻中已經公開的并與本發明技術密切相關的一些示例。?

文獻藥物化學雜志（J.Med.Chem.?2010,?Vol.53,?No.2,?916-919）以鏈狀烷基二胺作為橋聯單元，在傳統治療瘧疾的藥物氯喹啉上引入逆轉劑二芳基，開發了一類新的化合物，用于抑制瘧原蟲對傳統治療瘧疾藥物的抗藥性。如化合物1的50%抑制濃度為5?納摩爾每升，且細胞毒性非常低（大于62000?納摩爾每升）。

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????文獻美國化學學會雜志（J.Am.Chem.Soc.1946,68,?1657-1658)首次報道了N,N-二烷基-N'-鄰苯二甲酰基-烷烴二胺的合成方法，并認為大多數該類化合物具有一定的麻醉作用。作者著重研究了化合物2中R碳鏈的長度以及N原子被直鏈或帶有支鏈烷基取代的化合物對麻醉作用的影響。

R為烷基鏈；R1和R2分別為氫或烷基?

肝纖維化是多種慢性肝病發展演變為肝硬化的必經階段,?肝星狀細胞(hepatic?stellate?cells,?HSC)的活化與增殖是肝纖維化發生的關鍵環節。通過干擾絲裂原活化蛋白激酶（mitogen?activated?protein?kinase,?MAPK）通路，可以影響動物細胞內基因的轉錄和調控,?進而影響HSC的增殖、凋亡、分化、轉化等生物學反應。文獻生物有機化學雜志（Bioorg.Med.Chem.Lett.?16，2006，5809-5813）設計并合成了一種以2-芳基-3-噠嗪酮為模版的P38?MAP激酶通路的阻斷劑的合成方法并對其藥物活性構效關系進行了研究。其中化合物3對P38?MAP激酶通路的P38-α和P38-β亞型的50%抑制濃度分別為5納摩爾每升和15納摩爾每升。

許多自身免疫性疾病，例如多發性肝硬化、類風濕性關節炎、I或II型糖尿病、銀屑病、哮喘病等都與電壓敏感性鉀離子通道(Kv)有著密切的關系。在藥物化學研究中，Kv1.x亞屬也通常被作為多種疾病研究的靶點。其中，對Kv1.3鉀離子通道的抑制可以改善體內胰島素的靈敏度，還可以通過促進能量釋放來達到調節體重的目的。文獻生物有機化學雜志（Bioorg.Med.Chem.Lett.?(20)，2010，6983-6988）報道了一類新的Kv1.3鉀離子通道小分子抑制劑，完善該類抑制劑的藥物活性構效關系。其中化合物4對Kv1.3鉀離子通道的50%抑制濃度為0.31微摩爾每升。?

基于上述文獻的研究，我們設計并合成了新的N,?N-二取代-N'-鄰苯二甲酰基-1,?3-二胺衍生物，拓寬了N,?N-二取代-N'-鄰苯二甲酰基-1,?3-二胺衍生物的范圍，進一步完善了其藥物活性構效關系的研究，有助于我們發現更多的藥物活性中間體或藥物活性化合物。

發明內容

本發明的目的是在于提供一種N,?N-二取代-N'-鄰苯二甲酰基-1,?3-二胺衍生物的制備方法。主要解決N,?N-二取代-N'-鄰苯二甲酰基-1,?3-二胺衍生物的擴展以及對其藥物活性構效關系進行篩選的技術問題。

技術方案為：一種N,?N-二取代-N'-鄰苯二甲酰基-1,?3-二胺衍生物，結構通式見下式：

式1

其中X為取代官能團，選自H、C1~C10直鏈或含有取代基側鏈的烷基、烷磺酰基或烷甲酰基、芳基、芳香磺酰基、芳香甲酰基、芳香雜環磺酰基中的一種；Y為取代官能團，選自H、C1~C10直鏈或含有取代基側鏈的烷基、烷磺酰基或烷甲酰基、芳基、芳香磺酰基、芳香甲酰基、芳香雜環磺酰基中的一種。