技術(shù)領(lǐng)域

本發(fā)明涉及醫(yī)藥科技領(lǐng)域，特別涉及一種含有利福平與異煙肼、異煙肼+吡嗪酰胺的混合物、異煙肼+吡嗪酰胺+加替沙星的混合物中一種的復(fù)方抗結(jié)核制劑的制備工藝。?

背景技術(shù)

結(jié)核病是一種古老的傳染病，歷史上對(duì)人類的危害觸目驚心。解放前民間稱結(jié)核病為癆病，并且有“十癆九死”的說(shuō)法。自20世紀(jì)90年代以來(lái)結(jié)核病在全球“死灰復(fù)燃”，許多國(guó)家包括結(jié)核病疫情控制較好的國(guó)家，不同程度地出現(xiàn)了疫情下降緩慢或嚴(yán)重反彈的局面，發(fā)病率以每年1.1％的速度增長(zhǎng)，結(jié)核病再次成為威脅人類健康的主要傳染病，成為嚴(yán)重的公共衛(wèi)生問(wèn)題和重大的經(jīng)濟(jì)社會(huì)問(wèn)題。據(jù)世界衛(wèi)生組織估計(jì)，全球每年新發(fā)結(jié)核病患者880萬(wàn)例，其中傳染性結(jié)核病患者390萬(wàn)例，每年因結(jié)核病死亡的患者約200萬(wàn)人。面對(duì)全球結(jié)核病疫情日趨嚴(yán)重的局面，世界衛(wèi)生組織將結(jié)核病列為重點(diǎn)控制的三種傳染病之一，并于1993年宣布全球結(jié)核病處于緊急狀態(tài)，強(qiáng)調(diào)遏制結(jié)核病的流行已經(jīng)到了刻不容緩的程度。?????利福平：分子式為C₄₃H₅₈N₄O₁₂,其為利福霉素的半合成衍生物，抗結(jié)核原理為與依賴RNA多聚酶的β亞單位牢固結(jié)合，抑制細(xì)菌RNA的合成，防止該酶與DNA連接，從而阻斷RNA轉(zhuǎn)錄過(guò)程，使DNA和蛋白質(zhì)的合成停止。異煙肼：分子式為C₆H₇N₃O，其對(duì)結(jié)核分枝桿菌具有高度選擇性，抗菌能力強(qiáng)，易穿透入細(xì)胞內(nèi)，異煙肼為前體藥物，它可被分枝桿菌的過(guò)氧化氫-過(guò)氧化酶激活成為活性型異煙肼，活性型異煙肼通過(guò)共價(jià)鍵與細(xì)菌的β-酮脂酰載體單被合成酶形成復(fù)合體，抑制細(xì)菌分枝桿菌酸的合成從而達(dá)到殺菌效果。吡嗪酰胺：分子式為C₅H₅N₃O，吡嗪酰胺滲透入吞噬細(xì)胞后并進(jìn)入結(jié)核桿菌菌體內(nèi)，菌體內(nèi)的酰胺酶使其脫去酰胺基，轉(zhuǎn)化為吡嗪酸而發(fā)揮抗菌作用。另因吡嗪酰胺在化學(xué)結(jié)構(gòu)上與煙酰胺相似，通過(guò)取代煙酰胺而干擾脫氫酶，阻止脫氫作用，妨礙結(jié)核桿菌對(duì)氧的利用，而影響細(xì)菌的正常代謝，造成死亡。?加替沙星：分子式為C₁₉H₂₂FN₃O₄，加替沙星抗菌作用是通過(guò)抑制細(xì)菌的DNA旋轉(zhuǎn)酶和拓?fù)洚悩?gòu)酶IV，從而抑制細(xì)菌DNA復(fù)制、轉(zhuǎn)錄和修復(fù)過(guò)程。

目前用于抗結(jié)核病治療的一線藥物主要有利福平、異煙肼、吡嗪酰胺和鹽酸乙胺丁醇等，但是當(dāng)單獨(dú)使用以上藥物時(shí)極易產(chǎn)生耐藥性，所以世界衛(wèi)生組織（WHO）及世界抗結(jié)核病和肺病聯(lián)合會(huì)（IUATLD）主張使用固定劑量復(fù)合制劑來(lái)代替單種藥物給藥的治療方法。目前已出現(xiàn)的復(fù)方抗結(jié)核制劑形式包括二聯(lián)制劑，利福平/異煙肼（如衛(wèi)非寧、異福片等）；三聯(lián)制劑，利福平/異煙肼/吡嗪酰胺（如衛(wèi)非特、異福酰胺片等）；四聯(lián)制劑，利福平/異煙肼、吡嗪酰胺/乙胺丁醇（如乙胺吡嗪利福異煙片等）。但是在臨床應(yīng)用過(guò)程中，經(jīng)常會(huì)出現(xiàn)由于藥物生物利用度不高而導(dǎo)致的治療失敗現(xiàn)象，而結(jié)核病的發(fā)病率在某些地區(qū)仍在逐年遞增，故切實(shí)提高抗結(jié)核藥物的生物利用度迫在眉睫。

傳統(tǒng)的復(fù)方抗結(jié)核制劑的制備方法一般為：將一定量活性成份利福平、異煙肼、吡嗪酰胺和鹽酸乙胺丁醇與適量的藥用輔料混合，采用濕法制粒或干法制粒后，將濕顆粒干燥壓制成片或灌制成膠囊。研究發(fā)現(xiàn)，復(fù)方制劑中活性成份利福平和異煙肼存在著嚴(yán)重的配伍禁忌，二者易發(fā)生聚合反應(yīng)生成雜質(zhì)腙，該反應(yīng)無(wú)疑會(huì)對(duì)制劑的質(zhì)量和藥物的生物利用度產(chǎn)生不良影響，傳統(tǒng)的制備工藝往往會(huì)忽略了這一點(diǎn)而使制劑的雜質(zhì)增加，活性成份的生物利用度也相應(yīng)地降低。因此，我們研制了一種復(fù)方抗結(jié)核制劑的新型制備工藝，本制劑采用分步制粒（對(duì)利福平特別使用干法制粒），二次壓片的方法減少了利福平和異煙肼的接觸，從而大大降低了雜質(zhì)腙的量，有效地提高了活性成份利福平和異煙肼的生物利用度，為廣大結(jié)核病患者提供了用藥的安全性和有效性。

發(fā)明內(nèi)容

????本發(fā)明的目的是提供一種四聯(lián)復(fù)方抗結(jié)核制劑的制備工藝，該工藝可以減少利福平和異煙肼的接觸，從而大大降低了雜質(zhì)腙的量，有效地提高了活性成份利福平和異煙肼的生物利用度。?

????本發(fā)明是通過(guò)如下技術(shù)方案實(shí)現(xiàn)的：????

本發(fā)明所述的四聯(lián)復(fù)方抗結(jié)核制劑的活性成份為異煙肼、異煙肼+吡嗪酰胺的混合物、異煙肼+加替沙星的混合物異煙肼+吡嗪酰胺+加替沙星的混合物中的一種與利福平或利福平的衍生物的混合。如上混合物中的一種與藥學(xué)上可接受輔料制備成片劑。

本發(fā)明的制備工藝如下：