本發明是申請日為2008年10月17日、申請號為200880112212.1、題為“用于認知功能的含有百里香酚和/或對-傘花烴的新穎的藥物組合物或植物提取物”的申請的分案申請。?

技術領域

本發明涉及用于改善認知功能例如學習、記憶和警覺以及緩解社會心理壓力的，包含百里香酚和/或對傘花烴的新穎的保健品組合物或食品添加劑，或含有百里香酚和/或對傘花烴作為活性成分的植物提取物。百里香酚、對傘花烴和富集的百里香提取物也適用于治療由缺氧導致的狀況、緩解神經性疼痛和精神狀況。?

背景技術

記憶、學習和警覺依賴于中腦、特別是海馬中的神經元回路，在那里信息被加工并且記憶被鞏固。精神表現和學習依賴于突觸可塑性；即通過募集新受體、形成新突觸和最終產生新神經元聯結來強化神經元聯結。?

(長期)記憶的形成和腦的有效功能依賴于用于強化神經元之間通信強度的新蛋白質的合成。用于突觸強化的新蛋白質的生產由神經元內的化學信號和電信號引發。?

長期增強(LTP)是用于描述突觸傳遞的長效增強(體外數小時，體內數天或數周)的術語，所述增強在短的、有條件的突觸前電刺激猝發(約100Hz持續1秒)之后在中樞神經系統(CNS)中具體的突觸中發生。該現象被廣泛認為是記憶形成并儲存于腦中的主要機制之一。在體外和活動物中均觀察到LTP。在實驗條件下，對突觸應用一系列短的、高頻電刺激能夠將化學突觸的強度強化至數分鐘到數小時。最重要的是，LTP有助于活?動物中的突觸可塑性，為高度適應性神經系統提供基礎。?

LTP過程主要涉及兩種不同的受體類型，即N-甲基-D-天冬氨酸(NMDA)受體復合物和α-氨基-3-羥基-5-甲基-4-異噁唑丙酸(AMPA)受體。在LTP期間，主要的興奮性神經遞質谷氨酸從突觸前神經元釋放，結合并活化突觸后膜上的AMPA受體，導致其去極化。在靜息膜電勢下，NMDA受體通道被鎂離子阻斷，但是突觸后膜的去極化去除該阻斷，使NMDA受體活化并隨后使鈣進入細胞。相信細胞內鈣的這一提高能活化蛋白質激酶，導致基因轉錄和強化蛋白質的構建(Neihoff?2005，Speak?Memory?210-223)，并導致增強的AMPA受體敏感度，因此進一步促進LTP的神經傳遞和維持。?

NMDA受體由NR1-和NR2-亞基組成；谷氨酸結合結構域在這些亞基的接點處形成。除谷氨酸之外，NMDA受體還需要共激動劑甘氨酸，從而調控受體功能。甘氨酸結合位點存在于NR1亞基中，而NR2亞基具有多胺結合位點，所述多胺是調控NMDA受體功能化的調節分子。?

因此，已知甘氨酸在NMDA受體復合物上與谷氨酸一起發揮陽性變構調控劑(positive?allosteric?modulator)和專性共激動劑的作用(Danysz?1998，Pharmacol.Rev.，50(4)，597-664)。甘氨酸轉運蛋白(G1yT)通過將甘氨酸重攝取進入突觸前神經末端或神經膠質細胞中，而在突觸后甘氨酸能作用的終止和低細胞外甘氨酸濃度的維持中起重要作用。因此，甘氨酸作用的終止在很大程度上由快速重攝取介導。兩種甘氨酸轉運蛋白G1yT1和G1yT2是已知的，并由12個推定的跨膜區域表征，同時鑒定了由相同基因編碼的三種G1yT1變體(G1yT1a、b和c)(Borowsky?and?Hoffman(1998)，J.Biol.Chem.，273(44)，29077-29085)。?

G1yT1是前腦中唯一的氯化鈉依賴型甘氨酸轉運蛋白，其與NMDA受體一起共表達。在該位點中，認為G1yT1負責控制突觸處的細胞外甘氨酸水平(L6pez-Corcuera(2001)，Mol.Membr.Biol.，18(1)，13-20)，導致NMDA受體功能的調控。?

事實上，在存在選擇性G1yT1拮抗劑N-[3-(4′-氟苯基)-3-(4′-苯基苯氧基)]丙基肌氨酸(NFPS)時，在小鼠和大鼠海馬切片中Schaffer側支刺激?(Schaffer?collateral?stimulation)后觀察到CA1錐體細胞中增強的NMDA受體應答(Bergeron，等(1998)，Proc.Natl.Acad.Sci.USA，95(26)，15730-15734)。成年小鼠中體內全身性施用NFPS提高了齒狀腦回中的LTP并增強了對聽覺驚嚇應答(acoustic?startle?response)的前脈沖抑制，表明G1yT1的抑制以行為相關的方式影響NMDA受體功能(Kinney，等(2003)，J.Neurosci.，23(20)，7586-7591)。?