[發明專利]基于海藻酸鈉的pH敏感型肝靶向復合納米給藥系統及制備方法無效
| 申請號: | 201210352019.3 | 申請日: | 2012-09-20 |
| 公開(公告)號: | CN102836435A | 公開(公告)日: | 2012-12-26 |
| 發明(設計)人: | 袁直;王蔚;郭華;張闖年;吳玉昆 | 申請(專利權)人: | 南開大學 |
| 主分類號: | A61K47/36 | 分類號: | A61K47/36;A61K31/704;A61P35/00;C08B37/04 |
| 代理公司: | 天津佳盟知識產權代理有限公司 12002 | 代理人: | 侯力 |
| 地址: | 300071*** | 國省代碼: | 天津;12 |
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| 摘要: | |||
| 搜索關鍵詞: | 基于 海藻 ph 敏感 靶向 復合 納米 系統 制備 方法 | ||
1.一種基于海藻酸鈉pH敏感型肝靶向復合納米給藥系統,其特征在于該復合納米給藥系統是由結構式(Ⅰ)所示的肝靶向載體GA-ALG-mPEG或GA-ALG和結構式(Ⅱ)所示的pH敏感型的藥物載體DOX-ALG-mPEG或DOX-ALG按質量比為1:0.25-4的比例共混,以透析的方式自組裝制備而成的復合納米給藥系統,其中,
GA-ALG-mPEG或GA-ALG的結構式如下:
結構式中:x、y及z為結構單元數目;H為mPEG的結構單元數目;mPEG分子量為500-5000Da;載體材料的分子量為5000-50000Da;GA的摩爾取代度為6-40%;mPEG摩爾取代度為0-20%,當取代度為0時,結構式為GA-ALG,當取代度不為0時,結構式為GA-ALG-mPEG;當GA和mPEG的摩爾取代度以及載體材料的分子量確定后,結構單元數目x、y及z即為確定數;
DOX-ALG-mPEG或DOX-ALG的結構式如下:
結構式中:m、n及p為結構單元數目;H為mPEG的結構單元數目;mPEG分子量為500-5000Da;載體材料的分子量為5000-50000Da;DOX在DOX-ALG-mPEG或DOX-ALG中的質量分數為6.9-36%;mPEG摩爾取代度為0-20%,當取代度為0時,結構式為DOX-ALG,當取代度不為0時,結構式為DOX-ALG-mPEG;當DOX的質量分數和mPEG的摩爾取代度以及載體材料的分子量確定后,結構單元數目m、n及p即為確定數。
2.一種權利要求1所述的基于海藻酸鈉的pH敏感型肝靶向復合納米給藥系統的制備方法,其特征在于該方法包括下述步驟:
第1、甘草次酸-乙二胺的制備
將10-30mmol甘草次酸溶于20-60mL四氫呋喃中,加入20-60mmol?1-(3-二甲氨基丙基)-3-乙基碳二亞胺鹽酸鹽及20-60mmol?N-羥基琥珀酰亞胺,30°C反應20-30h,然后體系中加入2-6mol乙二胺,反應24h后,反應液減壓濃縮后用水沉淀,抽慮,反復用水清洗3遍,得到的固體真空干燥,所得固體為甘草次酸-乙二胺;
第2、GA-ALG-mPEG或GA-ALG的制備
取1-2gALG-mPEG或海藻酸四丁基鹽溶于DMF中,通N2,冰浴,加入152-304mg2-氯-1-甲基吡啶鎓碘化物(CMPI)和150-400mg第1步制備的甘草次酸-乙二胺,室溫條件下反應24-36h后,加2.5M?NaCl溶液,乙醇沉淀,收集固體,反復溶解、沉淀三次,再溶于水中,透析,得到GA-ALG-mPEG或GA-ALG;
第3、DOX-ALG-mPEG或DOX-ALG的制備
取1-2g?ALG-mPEG或海藻酸四丁基鹽溶于DMF中,通N2,冰浴,加入121-300mgCMPI和0.8-2mL水合肼,室溫反應1-3h后,用二氯沉淀收集固體,得到水合肼修飾的海藻酸鈉衍生物或水合肼修飾的海藻酸鈉;
取0.5-2g水合肼修飾的海藻酸鈉衍生物或水合肼修飾的海藻酸鈉溶于DMF中,通N2,冰浴,加入87-350μL醋酸作為催化劑,最后按水合肼修飾的海藻酸鈉衍生物或水合肼修飾的海藻酸鈉質量的10%-80%加入DOX,室溫反應36-72h后,滴加2.5M?NaCl溶液,溶液pH調到中性,繼續攪拌0.5-1h,乙醇沉淀,再溶于水中,并對水透析2-5d,得到DOX-ALG-mPEG或DOX-ALG;
第4、基于海藻酸鈉或海藻酸鈉衍生物的pH敏感型肝靶向復合納米給藥系統的制備
將第2步制備的GA-ALG-mPEG或GA-ALG和第3步制備的DOX-ALG-mPEG或DOX-ALG按質量比為1:0.25-4的比例分散在體積比為1:1-10的水和DMF的混合溶液中,混合溶液的濃度為0.5-10mg/mL,在超聲條件下混合均勻;攪拌6-12h,轉移至透析袋透析24-96h,得到pH敏感型肝靶向復合納米給藥系統。
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