技術(shù)領(lǐng)域

本發(fā)明涉及一種利伐沙班的合成方法，尤其是涉及一種從4-(4-氨基苯基)-3-嗎啉酮制備利伐沙班的方法。?

背景技術(shù)

利伐沙班學(xué)名為5-氯-N-[(5S)-2-氧代-3-[4-(3-氧代-4-嗎啉酮)苯基]-1,3-噁唑烷-5-基]-2-噻吩甲酰胺，其結(jié)構(gòu)式如下：?

利伐沙班是一種新型凝血因子Xa的抑制劑，能夠用作預(yù)防和治療血栓性疾病。

WO?01/47919公開了一種從4-(4-氨基苯基)-3-嗎啉酮（1）制備利伐沙班的方法：?

?但是，這種方案反應(yīng)時(shí)雜質(zhì)不易分離，需使用柱色譜進(jìn)行分離提純。此外，一些原料不易回收利用，不適用于工業(yè)規(guī)模制備利伐沙班。

US?07/149522公開了一種以5-氯噻吩-2-羰基氯（Ⅳ）為原料制備利伐沙班的方法：?

雖然此反應(yīng)便于放大生產(chǎn)，但是在此路線中使用了有毒溶劑和試劑，意味著在生產(chǎn)過程中必須將這些有毒物質(zhì)除掉至低于各種情況下的最大限值，需要額外的費(fèi)用，導(dǎo)致成本增加。

CN?1906191B改進(jìn)了WO?01/47919的合成路線，使得工業(yè)生產(chǎn)成為可能，并且沒有使用大量有毒溶劑和催化劑，但是合成步驟繁瑣，并且使用的保護(hù)基團(tuán)不易回收利用，降低了利伐沙班的總產(chǎn)率。?

CN?102584738A公開了一種以能與水混溶的醚類、酮類（四氫呋喃、甲基四氫呋喃、丙酮）為溶劑，以堿的水溶液為縛酸劑，使用4-(4-氨基苯基)-3-嗎啉酮與氯甲酸酯反應(yīng)制取結(jié)構(gòu)Ⅱ化合物的方法。但采用這種方法，需要額外旋干溶劑并進(jìn)一步重結(jié)晶，方能得到結(jié)構(gòu)式如下的化合物Ⅱ：?

CN?101415694A公開了一種由(S)-1-氯-3-(亞芐基氨基)-丙-2-醇與嗎啉基氟苯基氨基甲酸酯反應(yīng)引入手性噁唑烷酮結(jié)構(gòu)的方法。但是在中間體合成過程中，此方案操作條件要求高，步驟多，導(dǎo)致產(chǎn)率低。

發(fā)明內(nèi)容

本發(fā)明要解決的技術(shù)問題是，克服現(xiàn)有技術(shù)的不足，提供一種合成操作簡單，不必使用有毒溶劑和試劑，產(chǎn)率高，成本低，適于工業(yè)生產(chǎn)的利伐沙班的合成方法。?

本發(fā)明解決其技術(shù)問題所采用的技術(shù)方案是，一種利伐沙班的合成方法，具體是由4-(4-氨基苯基)-3-嗎啉酮制備利伐沙班，包括以下步驟：?

（1）在室溫至60℃的溫度下，使用取代苯甲醛、(S)-(+)-表氯醇和NH₃，在醇或醇與水的混合溶劑中反應(yīng)，使用甲苯與正庚烷重結(jié)晶，得化合物Ⅰ；（參見CN?101415694A）

化合物Ⅰ的結(jié)構(gòu)式為：

其中X為Cl、Br、H、-OCH₃，-OC₂H₅，-NO₂中的任意一種；

（2）在0℃至室溫下，將4-(4-氨基苯基)-3-嗎啉酮與氯甲酸酯以物質(zhì)的量比為1:1-1.5混合，加入相當(dāng)于1.2-3.0當(dāng)量4-(4-氨基苯基)-3-嗎啉酮的無機(jī)堿作縛酸劑，以與水不互溶的有機(jī)溶劑或其與水的混合溶劑作為反應(yīng)溶劑，反應(yīng)1-6?h，分離得化合物Ⅱ；

化合物Ⅱ的結(jié)構(gòu)式為：

?其中R為芐基或C_1-8烷基；

加入水是為了能溶解無機(jī)堿和鹽以除雜，水也可以在反應(yīng)完成后處理過程中加入，加入有機(jī)溶劑是為了防止氯甲酸酯與水接觸反應(yīng)，優(yōu)選1g?4-(4-氨基苯基)-3-嗎啉酮加1-5?ml水，5-10?ml有機(jī)溶劑，更優(yōu)選有機(jī)溶劑為水體積的3倍；

所述無機(jī)堿為堿金屬氫氧化物、堿金屬碳酸鹽或堿金屬碳酸氫鹽，優(yōu)選碳酸鉀或碳酸鈉；

所述有機(jī)溶劑為甲苯、乙酸乙酯、二氯甲烷、三氯甲烷中的至少一種，優(yōu)選甲苯；

（3）在室溫至60℃的溫度下，將化合物Ⅰ與化合物Ⅱ以物質(zhì)的量比為1~1.5:1混合，加入有機(jī)溶劑和相當(dāng)于2－3當(dāng)量化合物Ⅱ的有機(jī)堿，混合反應(yīng)6-30h；接著在冰水浴至室溫條件下，加入1-4碳脂肪醇（優(yōu)選甲醇或乙醇）和強(qiáng)酸水溶液，使pH=1-2，水解1-6小時(shí)，直接過濾，得化合物Ⅲ；

1-4碳脂肪醇的最少加入量為能將雜質(zhì)完全溶解的量，優(yōu)選為1?mmol化合物Ⅱ加入3-6?ml脂肪醇；加入1-4碳脂肪醇的作用是析出產(chǎn)物，溶解雜質(zhì)；

所述有機(jī)溶劑為二氯甲烷（DCM）或甲基叔丁基醚（MTBE）；

所述有機(jī)堿作為縛酸劑和催化劑，為叔丁醇鉀、叔丁醇鈉或者叔丁醇鋰，優(yōu)選叔丁醇鋰；