技術領域

本發明涉及藥物合成領域，具體的說是涉及一種甲磺酸伊馬替尼α晶型的制備方法。

背景技術

甲磺酸伊馬替尼，英文名：Imatinib?Mesilate，化學名：4-[(4-甲基-1-哌嗪)甲基]-N-[4-甲基-3-[[4-(3-吡啶)-2-嘧啶]氨基]苯基]-苯胺甲磺酸鹽，分子式為C₂₉H₃₁N₇O·CH₄SO₃，分子量為589.71，結構式如下：

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它是瑞士諾華（Novartis）公司研究開發的一個信號轉導抑制劑，于2001年5月10日在美國首次上市，目前已在美國、歐盟、日本和中國在內的60余個國家上市。

研究發現，甲磺酸伊馬替尼在體內外均可在細胞水平上抑制Bcr-Abl酪氨酸激酶，能選擇性抑制Bcr-Abl陽性細胞系細胞和Ph染色體陽性的慢性粒細胞白血病、急性淋巴細胞白血病病人的新鮮細胞的增殖和誘導其凋亡。此外，它還可抑制血小板衍化生長因子（PDGF）受體、干細胞因子(SCF)，c-Kit受體的酪氨酸激酶，從而抑制由PDGF和干細胞因子介導的細胞行為。甲磺酸伊馬替尼屬于小分子靶向抗腫瘤藥，適用于慢性粒細胞白血病(CML)急變期、加速期或α-干擾素治療失敗后的慢性期患者和不能手術切除或發生轉移的惡性胃腸道間質腫瘤（GIST）患者。

美國專利US5521184最早描述了伊馬替尼及其鹽形式。國際專利申請WO99/03854、WO2005/077933、WO2004/106326、WO2006/054314和WO2007/023182公開了甲磺酸伊馬替尼α、β、α2、H1、Ⅰ、Ⅱ、δ、ε晶型。

US7300938公開了一種在氯類溶劑如氯仿中，伊馬替尼堿與甲磺酸反應制備甲磺酸伊馬替尼H1晶型的方法。

WO99/03854公開了甲磺酸伊馬替尼α晶型和β晶型的制備方法。其中，α晶型用乙醇作溶劑，與伊馬替尼堿混合成懸浮液，加入甲磺酸，后經過一系列后處理操作制備得到。但是該方法制備得到的α晶型不穩定，在自然狀態下易吸濕和呈無定型，不適于藥物應用。

WO2005095379公開了在烷基醇類或烷基醇和烷基酸酯的混合溶液中制備甲磺酸伊馬替尼α晶型，這樣使用烷基醇和烷基酸酯的混合溶液不利于生成α晶型，反而導致生成混晶。

WO2011099039公開了以伊馬替尼堿為原料，叔丁醇為溶劑制備甲磺酸伊馬替尼α晶型的方法。具體為：將伊馬替尼堿用叔丁醇溶解成懸浮液，在30～60℃滴加甲磺酸和叔丁醇的混合溶液，加熱混合物至回流，冷卻、過濾、結晶、干燥。該制備方法中要求伊馬替尼堿的純度大于99%，溶劑的水分含量大約在0.01至0.015，滴加甲磺酸和叔丁醇混合溶液時間為1～4小時，堿是甲磺酸質量的2～10倍。該方法對原料的純度要求高，還需控制溶劑水分含量，操作復雜，不適于工業化生產。

鑒于已有技術中存在的一系列問題，有必要對甲磺酸伊馬替尼α晶型的制備方法作進一步改進，開發產品收率高、工藝穩定、適合工業化生產的甲磺酸伊馬替尼α晶型的制備方法。

發明內容

本發明提供了一種甲磺酸伊馬替尼α晶型的制備方法，該方法操作簡單，收率高，適于工業化生產。

本發明采用的技術方案為：

伊馬替尼堿與氯仿混合后，與甲磺酸和氯仿的混合溶液反應，制得甲磺酸伊馬替尼α晶型。

作為優選，伊馬替尼堿與氯仿混合，氯仿與伊馬替尼堿的質量比為1～40：1。

作為優選，甲磺酸和氯仿的混合溶液中，氯仿與甲磺酸的質量比為24.6：1。

經過發明人實驗，伊馬替尼堿與氯仿混合后，加熱可以使伊馬替尼堿溶清在氯仿中，后與甲磺酸和氯仿的混合溶液充分反應，析出甲磺酸伊馬替尼α晶型。

作為優選，仲丁醇與伊馬替尼堿混合后，加熱到50～70℃。

本發明的一種實施方式為：伊馬替尼堿與氯仿混合后，加熱到50～70℃，與甲磺酸和氯仿的混合溶液反應，經過簡單的后處理后，得到甲磺酸伊馬替尼α晶型。

本發明所述的簡單后處理為對制得的甲磺酸伊馬替尼α晶型進行過濾、洗滌、干燥。

過濾優選為冷卻至25℃，干燥氮氣保護下過濾，由于氮氣的化學性質穩定，不易與其他物質發生反應，常用作保護氣，干燥的氮氣沒有水分，使晶型更穩定。

洗滌優選為氯仿淋洗。

干燥優選為在65℃下真空干燥。