技術領域

本發明涉及一種單硝酸異山梨酯緩釋微丸及采用其的單硝酸異山梨酯速釋-緩釋微丸膠囊，具體來說，涉及一種丸芯含有羧甲基淀粉鈉的單硝酸異山梨酯膜控型緩釋微丸，及采用其的單硝酸異山梨酯速釋-緩釋微丸膠囊，屬于藥物制劑領域。

背景技術

單硝酸異山梨酯是硝酸酯類藥，能使心肌耗氧量減少，供氧量增多，心絞痛得以緩解，用于冠心病的長期治療、心絞痛的預防、心肌梗死后持續心絞痛的治療。臨床對這類藥的基本要求是能長效控制癥狀。

單硝酸異山梨酯在水中溶解，Schwarz公司上市了一日給藥1次的單硝酸異山梨酯緩釋微丸膠囊(商品名：異樂定)，微丸的內層含70％劑量，外層含30％劑量，內、外層用緩釋衣膜分開。速釋部分能迅速起效，迅速緩解癥狀；緩釋部分緩慢釋藥，維持療效。目前緩釋衣膜主要使用有機溶劑系統包衣，環境污染很大，并且易燃易爆，安全性較低。

由于有機溶劑包衣液存在污染和安全性問題，為了克服有機溶劑包衣液的缺陷，水分散體包衣技術得到廣泛使用，常用的水分散體有乙基纖維素水分散體、丙烯酸樹脂類水分散體、聚醋酸乙烯酯水分散體等，例如聚醋酸乙烯酯水分散體Kollicoat SR 30D、丙烯酸樹脂類水分散體Eurdragit RL 30D、Eurdragit RS 30D、Eurdragit NE30D以及乙基纖維素水分散體Aquacoat和Surelease，然而我們發現：采用水分散體包衣制備的單硝酸異山梨酯膜控型緩釋微丸膠囊，在剛制備好的一段時間內，其釋放性能良好，然而儲存一段時間后，其釋放性能開始下降，儲存時間越長，下降越明顯，往往在藥品規定的有效期后半期，釋放性能明顯下降。分析原因，是因為包衣膜在放置的過程中由于水分散體微粒繼續互相結合導致逐漸緊致，造成膜通透性下降，使釋放變慢，通俗的說法為老化。

發明內容

為了解決水分散體包衣制備的單硝酸異山梨酯膜控型緩釋微丸的膜老化帶來的釋放下降的問題，本發明提供了一種能夠在有效期內始終保持穩定的釋放性能的膜控型單硝酸異山梨酯緩釋微丸及采用其的單硝酸異山梨酯速釋-緩釋微丸膠囊，特點在于緩釋微丸的丸芯中含有具有遇水高膨脹性的羧甲基淀粉鈉，通過吸水膨脹使得緩釋衣膜發生形變，從而抵消了膜的老化。本發明的膜控型單硝酸異山梨酯緩釋微丸，可以用于與普通單硝酸異山梨酯速釋微丸混合后裝入膠囊，從而制備得到單硝酸異山梨酯速釋-緩釋微丸膠囊，即膠囊中包括速釋和緩釋兩種微丸，其中膜控型緩釋微丸占70％劑量，速釋微丸占30％劑量。

目前膜控型緩控釋微丸常用的水分散體型包衣材料，例如Eurdragit RS 30D，包衣材料中的高分子成膜材料本身并不溶于水，而是以微粒形式分散在水中，和增塑劑、抗粘劑等混合后制得水分散體包衣液，經噴槍噴在微丸表面，這一操作被稱為包衣；包衣剛開始時，微丸表面的這些水分散體以大量的不連續的顆粒形態存在，隨著包衣液噴入增加，這些顆粒相互接觸、變形、凝聚，最后相互部分融合，形成一個不連續的膜；然后進行熱處理，水揮發后，聚合物顆粒則彼此相連、完全融合形成包衣膜。熱處理對水分散體包衣的膜控緩釋微丸的釋放性能影響非常大：熱處理不夠的話，例如時間過短或者溫度過低，包衣層中聚合物顆粒之間還含有微量的水，其在后續的貯存期內會繼續揮發出來，顆粒之間繼續結合，膜變得更加緊致，通透性下降導致釋放變慢；為了避免這種情況，通常采用增大熱處理強度的方法來克服，例如增加熱處理時間或者提高熱處理溫度，但是這種處理很容易導致熱處理過頭，造成膜過于干燥和緊致，即使初期釋放合格，然而其在后續的貯存期內，原來緊致的膜會由于從環境中吸水以及成膜高分子材料的蠕變而變松馳，通透性上升，導致釋放變快。實踐表明，對于膜控型單硝酸異山梨酯緩釋微丸而言，由于藥物釋放完全靠擴散，因而對膜老化導致的通透性下降非常敏感，通過熱處理工藝做到恰到好處來保證在有效期內始終保持穩定的釋放性能是很困難的，往往后期釋放明顯變慢。