技術(shù)領(lǐng)域

本發(fā)明涉及一種酒石酸托特羅定膜控緩釋微丸膠囊，具體來說，涉及一種丸芯含有低取代羥丙纖維素的酒石酸托特羅定膜控緩釋微丸膠囊，屬于藥物制劑領(lǐng)域。

背景技術(shù)

酒石酸托特羅定為毒蕈堿受體拮抗劑，通過選擇性、競(jìng)爭(zhēng)性拮抗毒蕈堿受體，抑制人膀胱肌的持續(xù)、過度興奮，用于緩解膀胱過度活動(dòng)癥引起的尿頻、尿急和尿失禁。

酒石酸托特羅定在水中略溶，最早上市的普通制劑每天需服用2次，血藥濃度波動(dòng)大，峰濃度過高，不良反應(yīng)嚴(yán)重。

輝瑞公司上市的酒石酸托特羅定緩釋膠囊為膜控型緩釋膠囊。緩釋包衣膜使用的有機(jī)溶劑用量大，包衣過程中的環(huán)境污染很大，并且易燃易爆，安全性較低。

為了克服有機(jī)溶劑包衣液的污染和安全性問題，水分散體包衣技術(shù)得到廣泛使用，常用的水分散體有乙基纖維素水分散體、丙烯酸樹脂類水分散體、聚醋酸乙烯酯水分散體等，例如聚醋酸乙烯酯水分散體Kollicoat SR 30D、丙烯酸樹脂類水分散體Eurdragit RL 30D、Eurdragit RS 30D、Eurdragit NE30D以及乙基纖維素水分散體Aquacoat和Surelease，然而采用水分散體包衣制備的酒石酸托特羅定膜控型緩釋微丸膠囊，在剛制備好的一段時(shí)間內(nèi)，其釋放性能良好，然而儲(chǔ)存一段時(shí)間后，其釋放性能開始下降，儲(chǔ)存時(shí)間越長(zhǎng)，下降越明顯，往往在藥品規(guī)定的有效期后半期，釋放性能明顯下降。分析原因，是因?yàn)榘履ぴ诜胖玫倪^程中由于水分散體微粒繼續(xù)互相結(jié)合導(dǎo)致逐漸緊致，造成膜通透性下降，使釋放變慢，通俗的說法為老化。

發(fā)明內(nèi)容

為了解決水分散體包衣制備的酒石酸托特羅定膜控型緩釋微丸的膜老化帶來的釋放下降的問題，本發(fā)明提供了一種能夠在有效期內(nèi)始終保持穩(wěn)定的釋放性能的膜控型酒石酸托特羅定緩釋微丸膠囊，特點(diǎn)在于微丸的丸芯中含有具有遇水高膨脹性的低取代羥丙纖維素，通過吸水膨脹使得緩釋包衣膜發(fā)生形變，從而抵消了膜的老化。

目前膜控型緩控釋微丸常用的水分散體型包衣材料，例如Eurdragit RL 30D或EurdragitRS 30D及二者的混合物，包衣材料中的高分子材料本身并不溶于水，而是以微粒形式分散在水中，和增塑劑、抗粘劑等混合后制得水分散體包衣液，經(jīng)噴槍噴在微丸表面，這一操作被稱為包衣；包衣剛開始時(shí)，微丸表面的這些水分散體以大量的不連續(xù)的顆粒形態(tài)存在，隨著包衣液噴入增加，這些顆粒相互接觸、變形、凝聚，最后相互部分融合，形成一個(gè)不連續(xù)的膜；然后進(jìn)行熱處理，水揮發(fā)后，聚合物顆粒則彼此相連、完全融合形成包衣膜。熱處理對(duì)水分散體包衣的膜控緩釋微丸的釋放性能影響非常大：熱處理不夠的話，例如時(shí)間過短或者溫度過低，包衣層中聚合物顆粒之間還含有微量的水，其在后續(xù)的貯存期內(nèi)會(huì)繼續(xù)揮發(fā)出來，顆粒之間繼續(xù)結(jié)合，膜變得更加緊致，通透性下降導(dǎo)致釋放變慢；為了避免這種情況，通常采用增大熱處理強(qiáng)度的方法來克服，例如增加熱處理時(shí)間或者提高熱處理溫度，但是這種處理很容易導(dǎo)致熱處理過頭，造成膜過于干燥和緊致，即使初期釋放合格，然而其在后續(xù)的貯存期內(nèi)，原來緊致的膜會(huì)由于從環(huán)境中吸水以及成膜高分子材料的蠕變而變松馳，通透性上升，導(dǎo)致釋放變快。實(shí)踐表明，對(duì)于膜控型酒石酸托特羅定緩釋微丸而言，由于藥物釋放完全靠擴(kuò)散，因而對(duì)膜老化導(dǎo)致的通透性下降非常敏感，通過熱處理工藝做到恰到好處來保證在有效期內(nèi)始終保持穩(wěn)定的釋放性能是很困難的，大多數(shù)情況下熱處理的溫度和時(shí)間是不夠的，往往后期釋放明顯變慢。

針對(duì)上述機(jī)理，本發(fā)明人通過研究意外地發(fā)現(xiàn)：如果水分散體包衣的酒石酸托特羅定膜控型緩釋微丸采用含有高膨脹性的低取代羥丙纖維素的丸芯，由于低取代羥丙纖維素吸水膨脹率高達(dá)500％～700％，丸芯吸水后會(huì)明顯膨脹，使得微丸體積變大，導(dǎo)致緩釋膜被撐大，厚度變薄，透水微孔的孔徑變大，通透性變好，可以補(bǔ)償熱處理不足導(dǎo)致膜老化所產(chǎn)生的通透性下降，從而使得中后期釋放速度基本恒定，末期殘留小。此外還可以消除熱處理過頭導(dǎo)致膜過分緊致的影響，避免日后膜松弛帶來的釋放性能的改變，從而使得整個(gè)有效期內(nèi)藥物釋放速度基本恒定。這樣可以大大提高水分散體包衣的酒石酸托特羅定膜控緩釋微丸的抗老化性能。由于丸芯中低取代羥丙纖維素的高膨脹性，膨脹力很大，隨放置時(shí)間增加，微丸吸水后的膨脹率基本不變，可以使得緩釋膜被撐大后發(fā)生不可逆的塑性形變，無論膜如何變化(變疏松或變緊致)均可以撐大到相似的程度，從而保證膜的通透性基本不變。