技術(shù)領(lǐng)域

本發(fā)明涉及藥物領(lǐng)域，具體涉及具有抑制腫瘤血管生成、具有整合素親和性和結(jié)合能力的一種整合素阻斷劑，此阻斷劑是一種聚乙二醇修飾多肽，該整合素阻斷劑聚乙二醇修飾多肽可用于實(shí)體腫瘤的治療。

背景技術(shù)

研究表明，實(shí)體瘤的生長(zhǎng)依賴于新生血管生成，新生血管不僅可以提供腫瘤所需要的營(yíng)養(yǎng)和氧氣，排泄代謝產(chǎn)物，而且是遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移的途徑。因此，阻斷新生血管形成可能成為阻止腫瘤生長(zhǎng)和轉(zhuǎn)移的手段，從而激發(fā)了對(duì)促血管生成分子和抗血管生成分子的廣泛研究。

相比傳統(tǒng)腫瘤治藥物療，腫瘤血管生成抑制劑最大優(yōu)點(diǎn)在于：①選擇性作用于血管內(nèi)皮細(xì)胞，全身毒副作用小；②靶細(xì)胞為血管內(nèi)皮細(xì)胞，藥物易從血液中到達(dá)與之接觸發(fā)生作用；③血管內(nèi)皮細(xì)胞無或少突變，不易產(chǎn)生耐藥性，可長(zhǎng)期用藥；④可與放化療方法聯(lián)合應(yīng)用并減輕后者的毒副反應(yīng)。

目前，國(guó)際上開發(fā)出的整合素阻斷劑已進(jìn)入II期臨床。而我國(guó)尚未有相似或同類產(chǎn)品進(jìn)入市場(chǎng)，非常有必要開發(fā)我國(guó)自主知識(shí)產(chǎn)權(quán)的此類藥物。ZL2005100403785高效抑制血管生成多肽及其制備方法和應(yīng)用，介紹幾種整合素抑制劑，其一為整合素阻斷劑多肽序列為：Ile-Val-Arg-Arg-Ala-Asp-Arg-Ala-Ala-Val-Pro-Gly-Gly-Gly-Gly-Arg-Gly-Asp，該序列包含了整合素配體序列(Gly-Gly-Gly-Gly-Arg-Gly-Asp)和新生血管抑制序列(Ile-Val-Arg-Arg-Ala-Asp-Arg-Ala-Ala-Val-Pro)，其中整合素配體序列中含有RGD序列(Arg-Gly-Asp)，整合素阻斷劑多肽序列可以有效地結(jié)合于腫瘤特異性表達(dá)的整合素亞型，并且該序列中含有新生血管抑制序列，從而抑制腫瘤新生血管形成，進(jìn)而達(dá)到抑制腫瘤生長(zhǎng)和轉(zhuǎn)移的效果。前期研究表明其作用靶點(diǎn)為整合素αvβ3和α5β1，但主要的結(jié)合靶點(diǎn)仍為整合素αvβ3。該多肽經(jīng)反復(fù)體內(nèi)外活性評(píng)價(jià)證實(shí)具有較好的抑瘤效果，能夠顯著抑制內(nèi)皮細(xì)胞遷移、抑制腫瘤新生血管生成，從而抑制腫瘤的生長(zhǎng)。然而上述多肽的半衰期短，擬用臨床人的給藥是每天靜脈滴注，這給患者帶來了一定的痛苦。

文獻(xiàn)報(bào)道中，對(duì)分子結(jié)構(gòu)進(jìn)行修飾或改造是解決半衰期較短、需連續(xù)給藥問題的常用方法，其中以化學(xué)修飾應(yīng)用最為廣泛，常用的化學(xué)修飾劑有聚乙二醇(polye?thylene?glycol，PEG)、葡聚糖、聚氨基酸、聚酸酐等。PEG具有無毒、無免疫原性、水溶性好的特點(diǎn)，被美國(guó)食品與藥物管理局(FDA)認(rèn)可作為藥品的輔助原料和修飾劑。蛋白質(zhì)類藥物經(jīng)PEG修飾后，分子量增加，腎小球的濾過率減少，PEG的屏障作用保護(hù)了蛋白質(zhì)不易被蛋白水解酶水解，同時(shí)減少了中和抗體的產(chǎn)生，這些均有助于蛋白質(zhì)類藥物生物半衰期的延長(zhǎng)。目前已有多種PEG修飾的蛋白質(zhì)類藥物上市銷售。但PEG修飾同時(shí)也可能影響蛋白質(zhì)的生物學(xué)活性，其影響大小與修飾劑、修飾條件及蛋白質(zhì)本身的性質(zhì)有關(guān)。對(duì)于具體的蛋白質(zhì)，其最佳修飾需通過制備PEG修飾的蛋白質(zhì)及生物活性研究來決定。合成小分子多肽的PEG修飾研究起步較晚，但已引起不少研究者的關(guān)注。

發(fā)明內(nèi)容

發(fā)明目的

本發(fā)明針對(duì)mPEG-SC-Ile-Val-Arg-Arg-Ala-Asp-Arg-Ala-Ala-Val-Pro-Gly-Gly-Gly-Gly-Arg-Gly-Asp做了進(jìn)一步研究，發(fā)現(xiàn)其在降低給藥頻率的情況下對(duì)多種腫瘤有治療作用。

技術(shù)方案

一種聚乙二醇修飾的整合素阻斷劑HM-3，其中整合素阻斷劑的序列為mPEG-SC-Ile-Val-Arg-Arg-Ala-Asp-Arg-Ala-Ala-Val-Pro-Gly-Gly-Gly-Gly-Arg-Gly-Asp，其特征在于所述的mPEG-SC的分子量范圍為500-20000。

作為一種優(yōu)化方式所述的一種聚乙二醇修飾的整合素阻斷劑HM-3，其特征在于所述的mPEG-SC(單甲氧基聚乙二醇-琥珀酰亞胺碳酸酯)的分子量為20000。

一種聚乙二醇修飾的整合素阻斷劑HM-3在制備治療腫瘤藥物中的應(yīng)用，其特征在于所述的腫瘤為起源于人的胃部、皮膚、頭頸部、甲狀腺、胰腺、肺臟、食管、乳腺、腎臟、膽囊、結(jié)腸/直腸、卵巢、子宮、子宮頸、前列腺、膀胱、睪丸的原發(fā)/繼發(fā)的癌或肉瘤。

有益效果