技術領域

本發明涉及環磷酰胺的應用，尤其涉及環磷酰胺在制備治療乙型肝炎藥物中的應用。

背景技術

乙型肝炎是由乙型肝炎病毒(HBV)感染引起的肝臟疾病，是一種廣泛影響人類健康的疾病，在中國有高達10％的人群被乙肝病毒感染成為乙肝病毒攜帶者或乙型肝炎患者。乙肝病毒感染肝臟的肝細胞并不造成肝細胞的損傷，但乙肝病毒對人體而言屬于完全異己的生物體，其抗原成分會強烈刺激機體免疫系統，并趨化大量免疫細胞達到肝臟部位，以便將乙肝病毒進行清除，但這種募集的免疫細胞會導致強烈的炎癥反應，正是這種炎癥直接地損傷肝臟細胞，引發乙型肝炎。

目前對于乙肝病毒感染所致的乙型肝炎的治療并不理想。盡管免疫調節劑如干擾素類和抗病毒的核苷類藥物被廣泛用于慢性乙型肝炎的治療，并且是作為治療乙型肝炎常用的臨床用藥，但干擾素類藥物通常具有較強的毒性，長期或大量服用對于患者的毒副作用非常明顯，而核苷類抗病毒藥物只能抑制HBV的DNA復制，不能完全清除乙肝病毒，需要長期服藥甚至是終身服藥，但核苷類抗HBV藥物又往往導致耐藥性的產生，使治療失敗。其它種類的藥物在臨床治療中也存在類似的問題。因此，如何克服現有的治療乙型肝炎藥物的缺陷成為有待解決的問題。

發明內容

本發明提供了環磷酰胺在制備治療乙型肝炎藥物中的應用。

本發明還提供了環磷酰胺在制備治療乙型肝炎的輔助藥物中的應用，該輔助藥物為輔助核苷類抗病毒藥物治療乙型肝炎的藥物。

環磷酰胺是目前廣泛應用的抗癌化療藥物，其對包括惡性淋巴瘤、急性或慢性淋巴細胞白血病、多發性骨髓瘤、乳腺癌、睪丸腫瘤、卵巢癌、肺癌、頭頸部鱗癌、鼻咽癌、神經母細胞瘤、橫紋肌肉瘤及骨肉瘤在內的腫瘤均具有一定的療效。在臨床治療中主要為口服和注射給藥，通過給患者攝入較大劑量的環磷酰胺，達到殺死腫瘤的目的，并且，為了殺死腫瘤，需要維持一定時間的連續給藥，以及周期性治療，但由于大劑量且長時間治療，在殺死腫瘤的過程中對患者身體傷害也非常大。目前還沒有報道顯示環磷酰胺可作為乙型肝炎治療藥物或乙型肝炎治療的輔助藥物，尤其是可以經低劑量口服實現對乙型肝炎的治療或輔助治療。

核苷類抗病毒藥物例如包括拉米夫定、替比夫定、恩替卡韋和阿德福韋等，是目前治療乙型肝炎常用的臨床用藥中的一種或多種。上述核苷類抗病毒藥物已被廣泛應用于治療乙型肝炎，但最大問題是上述核苷類抗病毒藥物治療機理是只能抑制HBV的DNA復制，而非清除乙肝病毒，臨床上常見的情況是，采用治療達到預期效果后一旦停藥，由于病毒的反彈，其血清病毒DNA載量甚至超過治療前水平，因此需要長期甚至終身服藥，不僅給患者造成痛苦，同時還面臨耐藥的風險，不僅貽誤治療還可能引發其它病癥(例如對其它臟器功能的損害)，這也是乙肝治療難度大的原因。

因此，開發新的抗乙肝病毒的藥物具有重要的臨床意義。

本發明人研究發現，提高機體免疫能力來有效殺滅乙肝病毒，是清除乙肝病毒的理想手段。低劑量的環磷酰胺通過選擇性地殺傷調節性T細胞，使效應性T細胞增殖活化能力增強，從而能夠有效增強機體的抗病毒免疫反應。該結論雖然已經有公開，但從另一方面，增強抗病毒免疫，同時也導致炎癥的加強，后者會進一步惡化對肝細胞的損傷。所以，環磷酰胺藥物與治療乙型肝炎之間的關系，在本發明以前始終沒有確定的結果。本案發明人的研究發現，使用環磷酰胺，尤其是口服低劑量環磷酰胺，在治療乙型肝炎中具有意想不到的效果，對乙肝患者，口服環磷酰胺治療能夠平衡免疫反應和炎癥反應，達到治療乙肝病毒感染的目的。