[發(fā)明專利]瑞舒伐他汀鈣中間體及制備瑞舒伐他汀鈣中間體和瑞舒伐他汀鈣的方法有效
| 申請?zhí)枺?/td> | 201110252302.4 | 申請日: | 2011-08-30 |
| 公開(公告)號: | CN102358747A | 公開(公告)日: | 2012-02-22 |
| 發(fā)明(設(shè)計(jì))人: | 梅光耀;武進(jìn)國;孟校威 | 申請(專利權(quán))人: | 浙江宏元藥業(yè)有限公司 |
| 主分類號: | C07F9/535 | 分類號: | C07F9/535;C07D239/42 |
| 代理公司: | 杭州浙科專利事務(wù)所 33213 | 代理人: | 吳秉中 |
| 地址: | 317016 浙江省臺*** | 國省代碼: | 浙江;33 |
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| 摘要: | |||
| 搜索關(guān)鍵詞: | 瑞舒伐 中間體 制備 方法 | ||
1.一種制備瑞舒伐他汀鈣中間體化合物J-4的方法,其特征在于包括以下工藝步驟:
1)以3-TBS氧代戊二酸酐為起始原料,加入甲苯、三乙胺和S-(-)-α-甲基芐胺進(jìn)行反應(yīng),所述的甲苯:3-TBS氧代戊二酸酐:三乙胺:S-(-)-α-甲基芐胺的重量比為15~20:1.0~1.5:0.3~0.5:0.6~0.7,控制反應(yīng)溫度為-25℃~0℃,反應(yīng)結(jié)束后依次通過靜置分層取有機(jī)層、洗滌、真空減壓濃縮,濃縮物結(jié)晶及真空減壓烘干得到化合物J-2;
2)在步驟1)得到的化合物J-2中加入二氯甲烷、三乙胺及氯甲酸甲酯進(jìn)行反應(yīng),所述的化合物J-2:二氯甲烷:三乙胺:氯甲酸甲酯的重量比為1~1.5:20~25:0.3~0.4:0.3~0.4,控制反應(yīng)溫度為-80℃~-50℃,反應(yīng)結(jié)束后依次通過靜置分層取有機(jī)層、洗滌、真空減壓濃縮,濃縮物結(jié)晶及真空減壓烘干得到化合物J-3;
3)將四氫呋喃、甲基三苯基溴化鎓、丁基鋰及步驟2)得到的化合物J-3混合進(jìn)行反應(yīng),所述的四氫呋喃:甲基三苯基溴化鎓:丁基鋰:化合物J-3的重量比為30~40:5~6:1~1.5:1~1.5,控制反應(yīng)溫度為-70℃~-50℃,反應(yīng)結(jié)束后依次通過靜置分層取有機(jī)層、洗滌、真空減壓濃縮,濃縮物結(jié)晶及真空減壓烘干得到化合物J-4;
其制備路線如下:
。
2.如權(quán)利要求1所述的一種制備瑞舒伐他汀鈣中間體化合物J-4的方法,其特征在于所述的步驟1)中甲苯、3-TBS氧代戊二酸酐和三乙胺混合后,滴加S-(-)-α-甲基芐胺,在-25℃~0℃下保溫反應(yīng)1.5~4小時(shí),再自然升溫至室溫,然后加入0.3~0.6M稀鹽酸終止反應(yīng),調(diào)節(jié)pH為7~8。
3.如權(quán)利要求1所述的一種制備瑞舒伐他汀鈣中間體化合物J-4的方法,其特征在于所述的步驟2)中二氯甲烷、化合物J-2和三乙胺混合后,滴加氯甲酸甲酯,在-80℃~-50℃下保溫反應(yīng)0.5~2小時(shí),然后加入水終止反應(yīng)。
4.如權(quán)利要求1所述的一種制備瑞舒伐他汀鈣中間體化合物J-4的方法,其特征在于所述的步驟3)中四氫呋喃和甲基三苯基溴化鎓混合后,滴加丁基鋰,再升溫至-10℃~20℃保溫0.5~2小時(shí),再降溫至-70℃~-50℃,滴加化合物J-3和四氫呋喃的混合液,保溫0.5~2小時(shí),然后加入水終止反應(yīng)。
5.如權(quán)利要求1所述的一種制備瑞舒伐他汀鈣中間體化合物J-4的方法,其特征在于所述的步驟1)、2)和3)中真空減壓濃縮條件為溫度40℃~80℃,真空度-0.1~-0.090Mpa下減壓濃縮至干;濃縮物結(jié)晶條件為溫度-15℃~-5℃,攪拌結(jié)晶3~5小時(shí);真空減壓烘干條件為溫度45℃~55℃,真空度-0.1~-0.090Mpa下減壓烘干。
6.一種制備瑞舒伐他汀鈣中間體化合物J-4,結(jié)構(gòu)式如下所示:
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