技術(shù)領(lǐng)域

本發(fā)明屬于超分子包合技術(shù)領(lǐng)域水溶性藥物的制備技術(shù)領(lǐng)域。

背景技術(shù)

作為第二代超分子主體化合物——環(huán)糊精(Cyclodextrins，簡為CDs)，是由6個(gè)以上的D-吡喃葡萄糖單元以a-1,4鍵合的一類環(huán)狀低聚糖，根據(jù)其所含葡萄糖單元數(shù)目的不同，可分為a-CD，b-CD和g-CD等，其中又以b-環(huán)糊精（b-CD）產(chǎn)量最高，價(jià)格最便宜，應(yīng)用最廣泛。環(huán)糊精類化合物的特點(diǎn)是都具有一定尺寸的疏水性空腔，因此可以有選擇性地包合多類客體分子而形成超分子化合物。由于它的獨(dú)特結(jié)構(gòu)，使得環(huán)糊精的理論研究和實(shí)際應(yīng)用都獲得迅速發(fā)展。在工業(yè)、農(nóng)業(yè)、食品、醫(yī)藥、分離技術(shù)和環(huán)境保護(hù)等方面都有重要用途。

β-環(huán)糊精獨(dú)特的內(nèi)疏水，外親水的結(jié)構(gòu)可以包合藥物分子形成包合物，此時(shí)藥物分子被包含于β-CD分子空腔中，具有很高的分散度，同時(shí)由于β-CD外部多羥基的親水性，使包合物具有良好的可潤濕性，從而達(dá)到對難溶性藥物的增溶效果。由于β-CD自身溶解度較低，常常在其邊緣引入修飾基團(tuán)改善其溶解度，以擴(kuò)大其應(yīng)用范圍。利用環(huán)氧氯丙烷連接環(huán)糊精單元，形成環(huán)糊精聚合物。所得到的環(huán)糊精聚合物有著高的水溶性和分子柔性，使得其能夠很好地與藥物分子包合形成非共價(jià)復(fù)合物，因此可以提高藥物的穩(wěn)定性、水溶性，降低藥物的揮發(fā)性，控制藥物釋放速率，掩蓋不良?xì)馕兜取?/p>

紫杉醇（Paclitaxel）是一復(fù)雜的二萜類化合物，分子式：C₄₇H₅₁NO₁₄，分子量：853.918，白色晶體。在pH4～8范圍內(nèi)紫杉醇比較穩(wěn)定，堿性條件下很快分解，酸性條件下比較穩(wěn)定。紫杉醇從紫杉樹皮中分離提取到的一種天然抗腫瘤物質(zhì)。紫杉醇獨(dú)特的抗癌活性機(jī)制在于它屬于有絲分裂抑制劑或紡錘體毒素，不但能抑制細(xì)胞的有絲分裂、紡錘體和紡錘絲的形成，從而阻止癌細(xì)胞的繁殖，而且能通過誘導(dǎo)和促進(jìn)微管蛋白的聚合和裝配，阻止微管發(fā)生解聚，使微管穩(wěn)定，因而對于許多耐常規(guī)化療藥物的腫瘤有活性，應(yīng)用前景十分廣闊。但是，紫杉醇在室溫下很難溶于水及許多藥用溶媒，在水中溶解度僅為0.006?mg·mL^-1，口服難以吸收，通常使用靜脈注射給藥。

目前，環(huán)糊精-紫杉醇包合物的制備方法已有報(bào)道，主要是采用混合溶劑法進(jìn)行包合反應(yīng)。其制備方法：紫杉醇與環(huán)糊精衍生物（羥丙基-β-環(huán)糊精、磺丁基-β-環(huán)糊精、或者兩者的混合物）的質(zhì)量比為1︰10～150，在環(huán)糊精衍生物水溶液中滴加紫杉醇的乙醇溶液，體系溶解后以0.2～0.4?μｍ微孔濾膜過濾，濾液減壓除乙醇，減壓除水，冷凍干燥，得到固體包合物，或減壓除乙醇后得到液體包合物，其中乙醇含量小于２％。

現(xiàn)有技術(shù)的缺陷是：

1、根據(jù)文獻(xiàn)報(bào)道，環(huán)糊精與紫杉醇形成2︰1的超分子包合物，即兩個(gè)環(huán)糊精分子包裹一個(gè)紫杉醇分子，因此，常見的環(huán)糊精衍生物對紫杉醇包合能力有限，包合反應(yīng)較難進(jìn)行，包合常數(shù)較小，所得超分子包合物溶解度增加的幅度也受到限制。同時(shí)所得超分子包合物的穩(wěn)定性受到一定的限制。

2、制備過程中，為了使藥物盡可能的被包裹在環(huán)糊精的空腔中，主體化合物的用量往往遠(yuǎn)大于藥物的用量(主體化合物與藥物的質(zhì)量比10～150︰1)，導(dǎo)致最終產(chǎn)品中含有大量的主體化合物，無法保證包合物的純度，為下一步藥物濃度的確定造成影響，同時(shí)過量的主體化合物對人體臟器也會(huì)造成一定的傷害。

3、采用混合溶劑法制備超分子包合物，由于紫杉醇在水中溶解度極小（約為0.006?mg·mL^-1），在混合溶劑中，仍會(huì)有部分紫杉醇不能溶解，包合反應(yīng)不是在均相體系中進(jìn)行，一方面，包合反應(yīng)不能充分進(jìn)行，產(chǎn)率較低；另一方面，包合反應(yīng)結(jié)束后需要用微孔濾膜對反應(yīng)體系進(jìn)行過濾，已除去尙未反應(yīng)或溶解的紫杉醇，對原藥紫杉醇造成浪費(fèi)，提高了生產(chǎn)成本。

發(fā)明內(nèi)容

本發(fā)明的目的在于提出克服上述缺陷，制備方法簡單、產(chǎn)品純度高的一種新型β-環(huán)糊精聚合物-紫杉醇包合物的制備方法。

本發(fā)明的技術(shù)方案如下：

1）?在強(qiáng)堿性條件下將β-環(huán)糊精與環(huán)氧氯丙烷發(fā)生交聯(lián)生成分子聚合度為3～7個(gè)環(huán)糊精單元聚合、分子量為4000～8500的β-環(huán)糊精聚合物；

2）以N，N-二甲基甲酰胺為反應(yīng)溶劑，將β-環(huán)糊精聚合物和紫杉醇發(fā)生均相超分子反應(yīng)，生成β-環(huán)糊精聚合物-紫杉醇包合物；待反應(yīng)結(jié)束后，加入沉淀劑，析出固體，經(jīng)抽濾后，將濾餅用無水乙醇洗滌后置于30～50?℃真空干燥12～24?h，得到白色固體，即為β-環(huán)糊精聚合物-紫杉醇包合物。

本發(fā)明特點(diǎn)：