技術領域

本發明涉及多晶型藥物制備技術領域，更具體的為涉及一種伊瑪替尼甲烷磺酸鹽α晶型的制備方法。

背景技術

伊瑪替尼甲烷磺酸鹽，又叫4-[(4-甲基-1-哌嗪基)甲基]-N-[4-甲基-3-[4-(3-吡啶基)-2-嘧啶基]氨基]-苯基]苯甲酰胺甲烷磺酸鹽，其結構式如式Ⅰ所示。

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伊瑪替尼甲烷磺酸鹽是由瑞士諾華公司開發的一種蛋白質－酪氨酸激酶抑制劑，其在各類型癌癥的治療中特別有效，目前廣泛用于治療慢性粒細胞白血病(CML)急變期、加速期或α-干擾素治療失敗后的慢性期患者；不能手術切除或發生轉移的惡性胃腸道間質腫瘤（GIST）患者，通常以口服形式給藥，市場需求較大。

到目前為止，根據文獻報道，伊瑪替尼甲烷磺酸鹽共有α、β、δ、ε、α2、H1?、Ⅰ、Ⅱ、?F?、G?、K、H、I、K、Ⅳ、Ⅴ、Ⅵ、Ⅶ、Ⅷ、Ⅸ?、Ⅹ、Ⅺ、ⅩⅢ、ⅩⅣ、XV、XVI、無定形，共27種晶型。在WO9903854中，將伊瑪替尼自由堿懸浮于乙醇中，滴加甲烷磺酸，高溫回流冷卻析晶制得，但該方法收率低，溶劑殘留超出國家標準；專利CN101573350A提到多種特殊的伊瑪替尼甲烷磺酸鹽制備方法，這些方法成鹽過程中產品析出快，無法過濾提純，可控性不好，并發現有混晶現象。WO2005095379是將伊瑪替尼自由堿懸浮于乙醇與C1～C6醇類溶劑的混合溶劑，高溫滴加甲烷磺酸，然后滴加酯類不良溶劑，冷卻析晶，該方法溶劑用量過大，成鹽過程產品析出快，無法過濾提純。WO2006024863是將伊瑪替尼自由堿懸浮于C3～C5的單一醇類溶劑，滴加甲烷磺酸，高溫回流冷卻析晶，該方法也是存在溶劑殘留無法合格的問題。WO2006048890是將已經制備好的伊瑪替尼甲烷磺酸鹽溶解于C1～C4醇與水的混合溶劑，通過旋轉蒸發儀減壓濃縮蒸干，該方法有混晶現象，且不便于工業化。以上五篇專利介紹的方法，主要存在有混晶現象，重復性不好，溶劑殘留不合格，反應體積過大，反應過程不可控等問題，所以導致其在工業化過程中受到一定限制。

發明內容

本發明通過將伊瑪替尼甲烷磺酸鹽水溶液加入含有伊瑪替尼甲烷磺酸鹽α晶種的有機溶劑中，低溫條件下誘導析晶制得伊瑪替尼甲烷磺酸鹽α晶型。該方法整個成鹽過程可控性、重現性好，操作性強，具有很好的工業應用價值。

本發明采取的制備伊瑪替尼甲烷磺酸鹽α晶型的方案如下：

將α晶型伊瑪替尼甲烷磺酸鹽晶種懸浮于有機溶劑中，向有機溶劑中加入伊瑪替尼甲烷磺酸鹽水溶液，析晶得到伊瑪替尼甲烷磺酸鹽α晶型。所述有機溶劑選自四種組合中的一種，所述四種組合為(a)、(a)+(b)、(a)+(c)、(a)+(b)+(c)；所述(a)選自甲醇、乙醇、正丙醇、異丙醇、正丁醇、仲丁醇、異丁醇、正戊醇中的一種或多種；所述(b)選自酯中的一種或多種，所述酯為R₁C(O)OR₂，其中R₁為C_1～4烷基，R₂為C_1～4烷基，并且R₁和R₂中碳原子數之和不高于6；所述(c)選自酮中的一種或多種，所述酮為R₃C(O)R₄，其中R3為甲基或乙基，R4為C_1～4烷基；并且當僅為(a)時，(a)選自甲醇、乙醇、正丙醇、異丙醇、正丁醇、仲丁醇、異丁醇、正戊醇中的多種。

所述R₁C(O)OR₂包括但不限于甲酸甲酯、甲酸乙酯、甲酸丙酯、甲酸異丙酯、甲酸丁酯、甲酸仲丁酯、甲酸異丁酯、甲酸叔丁酯、乙酸甲酯、乙酸乙酯、乙酸丙酯、乙酸異丙酯、乙酸丁酯、乙酸仲丁酯、乙酸異丁酯、乙酸叔丁酯、丙酸甲酯、丙酸乙酯、丙酸丙酯、丙酸異丙酯、丁酸甲酯、丁酸乙酯。所述R₃C(O)R₄包括但不限于丙酮、丁酮、甲基異丙基酮、甲基丁基酮、甲基異丁基酮、1,1,1-三甲基丙酮、二乙基酮、3-已酮、2-甲基-3-戊酮。進一步地所述R₁C(O)OR₂優選自甲酸乙酯、乙酸甲酯、乙酸乙酯、乙酸丙酯、乙酸異丙酯、乙酸丁酯、乙酸異丁酯；所述R₃C(O)R₄優選自丙酮、丁酮、甲基丁基酮、甲基異丁基酮。