技術(shù)領(lǐng)域

本發(fā)明涉及一種供注射用的唑來膦酸組合物及其制備方法，屬于醫(yī)藥制備技術(shù)領(lǐng)域。

背景技術(shù)

唑來膦酸化學(xué)名為[1-羥基-2-(1-咪唑基)乙叉]二磷酸單水化合物。

結(jié)構(gòu)式如下：

分子式為C₅H₁₀N₂O₇P₂·H₂O，分子量290.1。

腫瘤骨轉(zhuǎn)移的發(fā)生非常普遍，晚期癌癥患者20％～75％發(fā)生骨轉(zhuǎn)移，尤以乳腺癌、前列腺癌患者為甚，約占全部骨轉(zhuǎn)移病人的80％以上。腫瘤轉(zhuǎn)移到骨上，伴隨著骨質(zhì)溶解性的骨破壞，其癥狀為骨痛、病理性骨折、脊椎壓迫和高鈣血癥。臨床數(shù)據(jù)表明：在乳腺癌患者中平均3～4個月就會出現(xiàn)一次上述癥狀。這種骨轉(zhuǎn)移導(dǎo)致癌癥患者生活質(zhì)量和生存率的下降，成為致死的主要原因。因此預(yù)防及抑制癌癥病人發(fā)生骨轉(zhuǎn)移，改善病人生活質(zhì)量及提高存活率的一個關(guān)鍵問題。

雙膦酸鹽是一個很老的化合物，20世紀(jì)30年代用于洗衣粉和水中，用作防水銹和抗腐蝕以及預(yù)防水中鈣的沉積。后來利用這種功能用于人類，預(yù)防異位的鈣化。這種早期研究表明，雙膦酸鹽對骨具有強烈的親和力。由于雙膦酸鹽在體內(nèi)能與骨羥基膦灰石緊密結(jié)合，抑制機體鈣沉積，對鈣代謝產(chǎn)生較大影響，并對骨吸收增加的疾病有明顯的作用。因此近年來，臨床將其用于防治骨變形性疾病、惡性腫瘤、骨髓瘤、骨轉(zhuǎn)移的高鈣血癥以及骨質(zhì)疏松癥等。

雙膦酸鹽是焦磷酸鹽類似物，具有P-C-P的骨架結(jié)構(gòu)，并通過位于骨架中心碳原子的側(cè)鏈不同而互相有所區(qū)別。側(cè)鏈結(jié)構(gòu)的變化支配著抗吸收的能力，含有氮原子或氨基的雙膦酸鹽目前是抗吸收能力最強的雙膦酸鹽。早期的第一代雙膦酸鹽是羥乙膦酸鈉(etidronate)和氯甲膦酸鈉(clodronate)，含有簡單的取代基(CH3/OH，Cl)。羥乙膦酸鈉在目前獲得的雙膦酸鹽中抑制骨吸收的能力最弱，因此只用于良性的骨疾病，如骨質(zhì)疏松癥，而用于轉(zhuǎn)移的骨疾病沒有任何意義。氯甲膦酸鈉的作用大約是羥乙膦酸鈉的10倍，是目前用于臨床治療骨轉(zhuǎn)移疾病的兩個膦酸鹽之一。另一個用于骨轉(zhuǎn)移疾病的雙膦酸鹽是第二代分子帕米膦酸鈉(pamidronate)，其能力是羥乙膦酸鈉的100倍，現(xiàn)在是用于骨轉(zhuǎn)移的標(biāo)準(zhǔn)雙膦酸鹽，用于惡性腫瘤引起的高鈣血癥及骨質(zhì)破壞溶解，消除疼痛，改善運動能力，減少病理性骨折，減少患者放射治療的劑量，延緩骨溶解性病變的發(fā)展。氯甲膦酸鈉大部分用于口服，帕米膦酸鈉用于靜脈注射。唑來膦酸鹽(zoledronate)屬于第三代分子的雙膦酸鹽，其抗吸收能力是第一代分子的1000倍。由于其抗吸收能力強，服用劑量小，因此服用更方便有效。劑量小可減少胃腸毒性，輸入時間短，有利于病人的治療。

唑來膦酸穩(wěn)定性較差，溶液狀態(tài)尤其不穩(wěn)定，故臨床運用多采用其凍干制劑，基于臨床用藥安全的考慮，熱源是一直是唑來膦酸注射劑生產(chǎn)關(guān)注的質(zhì)量重點，熱源超標(biāo)往往導(dǎo)致嚴(yán)重的臨床用藥事故，甚至危及患者的生命。注射劑生產(chǎn)中通常采用活性炭吸附或者超濾的方式除去熱源，超濾需要特殊且昂貴的設(shè)備和超濾膜，同時超濾時間較長，不利于生產(chǎn)過程的控制。活性炭吸附成本低、速度快，同時還能起到吸附有色雜質(zhì)的作用，在唑來膦酸注射劑生產(chǎn)中被廣泛的使用。但在唑來膦酸注射劑中使用活性炭吸附熱源也有其缺陷，活性炭是由木材燒制后經(jīng)簡單處理獲得，不可避免的存在大量的雜質(zhì)，在唑來膦酸注射劑生產(chǎn)過程中，活性炭在吸附熱源和有色物質(zhì)的同時也引入了新的雜質(zhì)，帶來澄清度和不溶性微粒控制水平的大幅降低，這些雜質(zhì)在0.22μm濾器過濾環(huán)節(jié)無法去除，因而保留在最終的制劑當(dāng)中，使得制劑成品澄清度和不溶性微粒檢查不合格，造成整批產(chǎn)品的報廢。此外，活性炭的批間質(zhì)量差異也會顯著影響脫炭后產(chǎn)品的質(zhì)量，不同批次的活性炭，由于本身雜質(zhì)含量的多少不同，在脫炭時釋放的程度也不同，這些影響均無法意料，給產(chǎn)品最終質(zhì)量帶來極大的隱患。