技術領域

本發明涉及一種有機化合物的制備方法，尤其是涉及一種環丙基硼酸的制備方法，屬于藥物化學領域。

背景技術

由于環丙烷基基團結構的特殊性，新藥物的設計中常含有環丙基基團。簡捷、有效地引入環丙基基團一直是化學研究的熱門課題，目前最方便、有效的引入環丙基基團的方法是通過環丙基硼酸和鹵代烴的Suzuki偶聯反應，作為環丙烷基化的主要原料，環丙基硼酸的合成獲得越來越多的重視，環丙基硼酸主要通過環丙基溴與金屬Mg、Li在常溫下反應，形成環丙基金屬化合物，然后與硼酸酯反應，水解、純化而得，其化學反應式為：

上述方法的缺點是收率一般在30～50％，造成收率低的主要原因是反應溫度過高，溫度高造成a)環丙基溴和金屬元素Mg、Li形成環丙基金屬化合物時和環丙基溴發生自身偶聯；b)和硼酸酯反應形成雙環丙基硼酸，影響產品質量，由于本方法使用了金屬元素鎂和鋰，反應活性差，導致反應無法在低溫下進行。

發明內容

為了克服現有技術的不足，本發明的目的在于提供一種操作簡單、可提高產品純度和收率的環丙基硼酸的制備方法。

本發明是通過以下技術方案來實現的：

一種環丙基硼酸的制備方法，包括以下步驟：

(1)合成環丙基鋰：在低溫條件下，即-50～-80℃條件下，環丙基溴與丁基鋰在反應溶劑中進行反應，生成金屬化合物環丙基鋰溶液，其化學反應式為：

其中，環丙基溴與丁基鋰的摩爾比為0.90∶1.0～1∶1.15，而R₁為丁基，且丁基可以為正丁基、仲丁基、叔丁基中的任一種；

(2)合成環丙基硼酸酯：在低溫條件下，即-50～-80℃條件下，將步驟(1)反應生成的環丙基鋰溶液滴加到硼酸酯溶液中，反應生成環丙基硼酸酯溶液，其化學反應式為：

其中，環丙基鋰與硼酸酯的摩爾比為1∶1.0～1∶1.5，R₂為烷基，且R₂可以為甲基、乙基、異丙基、叔丁基中的任一種；

(3)水解環丙基硼酸酯生成環丙基硼酸：用酸調步驟(2)反應生成的環丙基硼酸酯溶液的PH至3-4，環丙基硼酸酯水解生成環丙基硼酸溶液，其化學反應式為：

(4)將步驟(3)反應生成的環丙基硼酸溶液經過提取、濃縮和純化處理，得到高純度的環丙基硼酸。

上述步驟(1)中的反應溶劑為無水乙醚、無水甲基叔丁基醚、無水四氫呋喃、無水甲苯、正己烷、環己烷、正庚烷中的任一種。

進一步，步驟(2)所述的硼酸酯為硼酸三甲酯、硼酸三乙酯、硼酸三異丙酯和硼酸三叔丁酯中的任一種。

步驟(3)所述的酸為鹽酸、硫酸、磷酸、醋酸中的任一種。

步驟(4)所述的純化處理用到的溶劑為：甲基叔丁基醚、異丙醚、甲苯、石油醚、正己烷、正庚烷、正戊烷中的任一種或多種。

本發明的有益效果是：本發明所述的反應在超低溫條件下進行，很大程度上控制了形成環丙基金屬化合物時的自身偶合問題，同時又避免了環丙基金屬化合物和硼酸酯在進一步反應中，形成雙環丙基硼酸等副產物的問題，本發明提高了產品的收率和產品純度，且操作簡便、便于規模化生產。

具體實施方式

下面將結合具體實施例，詳細說明本發明的具體實施方式：

實施例1：

于250ml的三口燒瓶中，加入無水THF?100ml、環丙基溴12.1g(100mmol)，攪拌，然后將混合溶液降溫至-78℃，溫度控制在-78～-50℃的范圍內，滴加仲丁基鋰溶液72ml(1.4M環己烷)，滴加完畢后，繼續攪拌1.5h，將反應液滴加到100ml?THF的硼酸三異丙酯(18.8g，100mmol)溶液中，溫度控制在-78～-50℃，滴加完畢，繼續攪拌1h，然后自然升溫到-20℃，用1N鹽酸調溶液的PH至3-4。

然后將反應液過濾，濾液用甲基叔丁基醚提取數次，有機層濃縮至干，得到環丙基硼酸粗品，將該粗品用50ml異丙醚加熱溶解，趁熱過濾，除去不溶物，濾液冷卻后，加入石油醚100ml，結晶、過濾，得到白色的環丙基硼酸8.1g，熔點：92～94℃，純度98％(定量H-NMR)，收率：94％，且得到的樣品圖譜與標準品圖譜完全一致。

實施例2：