技術領域

本發明屬于治療腫瘤藥物領域，具體涉及一種磷脂酰肌醇-3-激酶抑制劑及其作為制備抗腫瘤藥物的應用。

背景技術

由于多種原因，腫瘤的發生成逐年上升趨勢。而統計學表明，腫瘤已經成為位列第一位的死因。在腫瘤藥物方面，2005年全球抗癌藥物銷售總額282億美元，而我國中國抗腫瘤藥物銷售額也在以每年15％至17％的速度增長，2005年國內僅醫院臨床用藥就超過250億元，年增長率超過30％。遺憾的是目前市場上的抗腫瘤藥物多由英美等發達國家控制，因此積極開發有效地具有自主知識產權的新藥具有非常廣闊的前景。

磷脂酰肌醇-3-激酶(phosphatidylinositol?3-kinase，PI3K)信號通路是細胞生命活動中的主要信號樞紐，也是人類腫瘤細胞中最常見的異常突變的信號通路，其過度激活與腫瘤的發生、發展、預后密切相關，以PI3K為靶點的抗腫瘤藥物研發因而備受關注，國內外許多醫藥公司和科研機構正在開發新的PI3K抑制劑，某些候選新藥已經進入II期臨床試驗階段。可以預期在不久的將來，靶向PI3K抗腫瘤新藥將為廣大腫瘤患者帶來福音。因此，積極尋找新的PI3K抑制劑是一個挑戰。

化合物2-(4-氟苯基)-3-硝基-8-氧-乙基-2-氫-苯并吡喃是一種現有的化合物，由英國的Maybridge化學藥品有限公司(Maybridge?Chemicals?Co.Ltd.)提供，但是未見任何其功能和應用的報道。

發明內容

本發明目的是提供化合物2-(4-氟苯基)-3-硝基-8-氧-乙基-2-氫-苯并吡喃的新用途，具體是作為磷脂酰肌醇-3-激酶抑制劑的應用。

為達到上述目的，本發明采用的技術方案是：化合物2-(4-氟苯基)-3-硝基-8-氧-乙基-2-氫-苯并吡喃作為磷脂酰肌醇-3-激酶(PI3K)抑制劑的應用。

上述技術方案中，化合物2-(4-氟苯基)-3-硝基-8-氧-乙基-2-氫-苯并吡喃的分子結構式為：分子式為C₁₇H₁₄FNO₄，分子量為315.3。

上述技術方案中，化合物2-(4-氟苯基)-3-硝基-8-氧-乙基-2-氫-苯并吡喃由英國的Maybridge化學藥品有限公司(Maybridge?Chemicals?Co.Ltd.)提供。

對上述PI3K抑制劑的研究發現：

(1)抑制PI3K/Akt信號通路：所述PI3K抑制劑可顯著抑制Akt的磷酸化水平，對所有I型PI3K的酶活性表現出明顯的抑制作用；

(2)抑制Class?I全部4類PI3K酶的活性：所述PI3K抑制劑對PI3K的4各亞型的酶活性均表現出抑制作用；

(3)抑制cyclin?D的表達：所述PI3K抑制劑在多種骨髓瘤和白血病細胞株中抑制了cyclin?D1、D2、D3的mRNA轉錄和蛋白表達，從而使細胞周期阻滯在G0/G1期；

(4)抑制血液腫瘤細胞的增殖：所述PI3K抑制劑可抑制多發性骨髓瘤細胞、白血病細胞、實體瘤(例如卵巢癌和頭頸癌等)的生長；

(5)抑制腫瘤生長同時毒性小：所述PI3K抑制劑連續用藥10天，顯著抑制了荷瘤小鼠的腫瘤生長；同時，所述PI3K抑制劑對正常造血細胞的生長無明顯抑制作用；在發揮抗腫瘤作用的同時，對荷瘤小鼠的體重也沒有明顯影響；

(6)誘導血液腫瘤細胞凋亡：細胞經Annexin?V?488和PI(碘化丙啶)雙染后，流式細胞儀檢測到早期凋亡細胞所占的比例顯著升高；此外，活化的caspase-3、PARP的表達水平也明顯升高。

因此，本發明同時要求保護所述PI3K抑制劑在制備抗腫瘤藥物中的應用，優選的技術方案中，所述腫瘤為血液腫瘤。

本發明同時要求保護一種抗腫瘤藥物，所述抗腫瘤藥物的活性成分為2-(4-氟苯基)-3-硝基-8-氧-乙基-2-氫-苯并吡喃；優選的技術方案中，所述腫瘤為血液腫瘤。

上述技術方案中，所述抗腫瘤藥物還包括本領域技術人員公知的輔助配料，所述腫瘤放射治療增敏藥物的劑型包括：口服膠囊型、口服片劑型、靜脈注射劑型、局部注射劑型、滴劑等多劑型。所述給藥方式包括口服方式或注射方式等等。

由于上述技術方案運用，本發明與現有技術相比具有下列優點：

(1)本發明所述PI3K抑制劑不僅可以抑制PI3K，干擾PI3K/AKT信號通路，而且可對多種腫瘤，尤其是惡性血液病有很好的治療作用，既能有效地控制腫瘤細胞的增殖，誘導其凋亡，對腫瘤具有抑制和治療作用；并且對PI3K的抑制作用與誘導腫瘤細胞凋亡的作用之間有聯系；