技術領域本發明涉及制備左旋(R)硫酸沙丁胺醇的拆分新工藝。本發明的合成步驟包括：(1)沙丁胺醇硫酸鹽的堿化方法；(2)硫酸沙丁胺醇與手性酸的拆分、成鹽方法；(3)沙丁胺醇的手性酸鹽的重結晶方法；(4)沙丁胺醇手性酸鹽轉化成左旋(R)硫酸沙丁胺醇。

背景技術硫酸沙丁胺醇是一種支氣管擴張藥物，其消旋體已上市多年并在臨床廣泛使用。

本發明涉及硫酸沙丁胺醇的拆分工藝，主要步驟如下：

(1)硫酸沙丁胺醇的堿化；(2)沙丁胺醇與手性酸的拆分、成鹽；(3)沙丁胺醇的手性酸鹽的重結晶；(4)沙丁胺醇手性酸鹽轉化成左旋(R)硫酸沙丁胺醇。

發明內容

本發明提出使用相應的手性酸與沙丁胺醇拆分、成鹽，經重結晶后制備左旋(R)硫酸沙丁胺醇的方法。圖1：左旋(R)硫酸沙丁胺醇的結構；圖2：左旋(R)硫酸沙丁胺醇的拆分制備方法。

本發明發現使用不同的手性酸與沙丁胺醇成鹽，形成的非對應異構體的差異性有明顯區別，并找到形成有顯著差異性的非對應異構體的方法及規律。采用最常用的直鏈手性酸酒石酸和最常用的苯環系手性酸扁桃酸，與消旋沙丁胺醇成鹽，在常用溶劑中無法析出晶體或析出結晶很少。表明上述兩種拆分劑與沙丁胺醇兩對映體所形成的鹽的差異性不大，不能用于上述拆分，而采用空間位阻更大的手相酸——D-(+)-二苯甲酰酒石酸，有利于本品的拆分。

具體實施方式

1、堿化

[原料配比]

原料名稱????????規格????用量????????mol數??????mol比

硫酸沙丁胺醇????A.R.????144.2克?????0.5????????1

金屬鈉??????????A.R.????11.5克??????0.5????????1

甲醇???????????1000ml

[操作工藝]

將金屬鈉與甲醇反應做成甲醇鈉溶液，備用。將硫酸沙丁胺醇加入至500ml醇中，冷卻下滴加甲醇鈉溶液，滴畢，攪拌30分鐘，過濾，濾液減壓濃縮至干，冷卻，得產品104.18g。

2、成鹽，拆分

[原料配比]

原料名稱????????????????規格????????用量????????mol數????????mol比

沙丁胺醇????????????????自制????????100克???????0.41?????????1

D-(+)-二苯甲酰酒石酸????A.R.????????66克????????0.44?????????1.03

甲醇????????????????????????????????250ml

乙酸乙酯????????????????????????????250ml

[操作工藝]

將上述物料混合，加熱回流2小時，冷卻，結晶，過濾，得產品85g。收率50％。

HPLC：S-沙丁胺醇占：47.6％

3、精制

[原料配比]

原料名稱????????????????規格????????用量????mol????數mol比

左旋沙丁胺醇酒石酸鹽????自制????????100克

甲醇????????????????????????????????1500ml

乙酸乙酯????????????????????????????1500ml

[操作工藝]

將上述物料混合，加熱回流2小時，冷卻，結晶，過濾，得產品52.18g。收率52％。

HPLC：經3次重結晶，S-沙丁胺醇所占比例由47.6％降低至1.2％

4、成鹽反應

[原料配比]

原料名稱????????????????規格????用量????mol數????mol比

左旋沙丁胺醇酒石酸鹽????自制????17.33克

金屬鈉??????????????????A.R.????2.07克

甲醇????????????????????????????170+50ml

硫酸????????????????????????????適量

[操作工藝]