技術領域

本發明涉及化合物的制備方法，所述化合物對活化凝血因子X(FXa)具有抑制作用，并可用在血栓疾病中作為預防和/或治療藥物。

背景技術

下式(A)所示的N¹-(5-氯吡啶-2-基)-N²-((1S，2R，4S)-4-[(二甲基氨基)羰基]-2-{[(5-甲基-4，5，6，7-四氫噻唑并[5，4-c]吡啶-2-基)羰基]氨基}環己基)乙二酰胺對甲磺酸一水合物(以下也稱之為化合物A)是對活化凝血因子X(FXa)具有抑制作用的化合物，并且其可用在血栓疾病中作為預防和/或治療藥物(專利文獻1至8)。

例如，作為獲得化合物A的方法，已知包括將下式(B)(以下也稱之為化合物B)所示的化合物A的游離形式與對甲苯磺酸或對甲苯磺酸一水合物混合、然后從含水乙醇中結晶的方法(專利文獻1至8)。這些文獻對在由化合物B得到化合物A的工序中以逐步方式添加對甲苯磺酸或對甲苯磺酸一水合物并未提及。

[式2]

現有技術文獻

專利文獻

專利文獻1：國際公開號NO.WO03/000657

專利文獻2：國際公開號NO.WO03/000680

專利文獻3：國際公開號NO.WO03/016302

專利文獻4：國際公開號NO.WO04/058715

專利文獻5：國際公開號NO.WO05/047296

專利文獻6：國際公開號NO.WO07/032498

專利文獻7：國際公開號NO.WO08/129846

專利文獻8：國際公開號NO.WO08/156159

發明內容

技術問題

本發明人嘗試了化合物A的工業化生產，并因此發現由化合物B獲得化合物A的工序會導致在化合物A從溶劑中結晶時大量的化合物A損失在母液中，并且不同生產批次的產率也不同，各批次間的產率差別最大可達約6％。這樣的在母液中的損失或產率的不均從藥品的有效生產角度來看是不合適的。因此，期望改善上述問題并以穩定的高產率制備化合物A。

問題的解決方案

為解決所述問題而進行了潛心研究，結果本申請人意外地發現，通過一種適用于工業化生產的極其簡便的方法，即可以在沒有不均、化合物B的分解受到抑制并且化合物A在母液中的損失減少的條件下，以穩定的高產率得到化合物A，其中，當化合物B溶解在溶劑中時降低對甲苯磺酸的量，當化合物A結晶時增加對甲苯磺酸的量。

發明效果

根據本發明，化合物A可以通過對甲苯磺酸或其水合物的分批加入，而在沒有不均的條件下以穩定的高產率由化合物B來合成。

附圖說明

[圖1]圖1顯示的是在化合物A結晶的條件(含水量10％的乙醇，10℃)下，通過改變對甲苯磺酸一水合物的量獲得的化合物A的溶解度。縱坐標描述的是化合物A的溶解度(mg/ml)，橫坐標描述的是對甲苯磺酸一水合物的摩爾當量(相對于化合物B)。

[圖2]圖2顯示的是在化合物B溶解的條件(含水量30％的乙醇，70℃)下，通過改變對甲苯磺酸一水合物的量獲得的化合物B的穩定性。圖2描述了化合物B的量(％；縱坐標)的時間依賴性(小時；橫坐標)變化，其中化合物B的初始(0小時)量定義為100％。

具體實施方式

具體地，本發明涉及如下：

[1]制備下式(A)所示的化合物的方法，其包括以下工序：

(a)在加熱下，將式(B)所示的化合物與相對于式(B)所示的化合物為小于1摩爾當量的對甲苯磺酸或對甲苯磺酸一水合物在溶劑中混合；

(b)在冷卻下，向所述混合溶液中加入額外的對甲苯磺酸或對甲苯磺酸一水合物，其中所述額外的對甲苯磺酸或對甲苯磺酸一水合物的加入量要使得其與工序(a)中的對甲苯磺酸或對甲苯磺酸一水合物的總摩爾當量相對于工序(a)中式(B)所示的化合物為1摩爾當量或更多；和

(c)接著使所述混合溶液結晶以得到式(A)所示的化合物；

[式4]

[2][1]所述的方法，其中工序(a)中的對甲苯磺酸或對甲苯磺酸一水合物相對于式(B)所示的化合物為0.5摩爾當量或更多且小于1.0摩爾當量；

[3][1]或[2]所述的方法，其中工序(a)中的對甲苯磺酸或對甲苯磺酸一水合物相對于式(B)所示的化合物為0.8摩爾當量或更多且小于1.0摩爾當量；