技術領域

本發明涉及一種脂質體制劑，尤其是涉及奧美拉唑鈉的凍干脂質體制劑及其制備方法。

背景技術

奧美拉唑(Omeprazole)是瑞典Hassle公司于1979年首次合成的苯并咪唑衍生物，用于治療十二指腸潰瘍、胃潰瘍、反流性食管炎、卓-艾綜合癥。能特異性地作用于胃黏膜壁細胞，降低壁細胞中的H⁺，K⁺-ATP酶的活性而抑制胃酸的分泌。

奧美拉唑鈉穩定性差，對光、熱、氧、水等都很敏感，尤其在酸性條件下，其化學結構可發生破壞性變化，出現變色和聚合現象，根本不適于制成注射液。注射用奧美拉唑鈉國內已有上市，規格為40mg(以奧美拉唑計)，并配有專用溶劑，其存在臨床使用不方便及易變色易交叉污染的問題。

CN1385214A公開了一種奧美拉唑鈉粉針劑的制備方法，將奧美拉唑鈉溶劑于由無機鹽或有機鹽、乙二胺四乙酸二鈉、注射用水配制的專門溶劑后凍干而獲得。制劑中的乙二胺四乙酸二鈉靜脈注射進入人體后，有與血液中鈣離子絡合導致骨鈣流失的潛在副作用。

CN?101352423A公開了一種注射用奧美拉唑鈉凍干制劑，由下述重量份數的原料制成：奧美拉唑鈉20-40份、葡聚糖20-200份、穩定劑5-60份、亞硫酸鈉5-40份、聚甲基丙烯酸甲酯40-400份、凍干凍干支持劑10-500份。其采用了聚甲基丙烯酸甲酯等大量聚合物，注射之后容易導致吸收不完全。

CN100998593A公開了用甘露醇做凍干支持劑，用乙二胺四乙酸二鈉金屬離子絡合劑的制備工藝，其穩定性很差，短時間內有變色現象，復溶性不好，pH值變化很大，而且乙二胺四乙酸二鈉靜脈注射進入人體后，有與血液中鈣離子絡合導致骨鈣流失的潛在副作用。

脂質體(liposomes)最初是由英國學者Bangham和Standish將磷脂分散在水中進行電鏡觀察時發現的。磷脂分散在水中自然形成多層泡囊，每層均為脂質的雙分子層；囊泡中央和各層之間被水相隔開，雙分子層厚度約4nm，后來將這種類似生物膜結構的雙分子小囊成為脂質體。脂質體研究是當前一個十分活躍的領域，脂質體最早是指天然脂類化合物懸浮在水中形成的具有雙層封閉結構的泡囊，現在也可以由人工合成的磷脂化合物來制備。20世紀60年代末Rahman等人首先將脂質體作為藥物載體應用，近年來，隨著生物技術的不斷進展，脂質體制備工藝逐步完善，脂質體作用機制進一步闡明，加之脂質體適合體內降解、無毒性和無免疫原性，特別是大量試驗數據證明脂質體作為藥物載體可以提高藥物治療指數、降低藥物毒性和減少藥物副作用，并減少藥物劑量等優點。

CN?1520808A公開一種莫司汀的前體脂質體粉針制劑及其制備方法，其組分和含量為：卡莫司汀3-12％、磷脂19-25％、固醇3.5-6.5％、支持劑54-73％。將卡莫司汀、磷脂類、固醇類配制成溶液，將該溶液分次加入到支持劑晶體性粉末中混合，真空干燥后行成卡莫司汀粉針劑。CN101129361A，公開了一種西羅莫司脂質體凍干粉針及其制備工藝，選用脂質體成分、緩沖液、有機溶劑、抗氧化劑和凍干保護劑，采用薄膜分散法，經高壓乳勻或超聲波分散法處理制成均勻的包裹西羅莫司的脂質體混懸液。上述制備方法中將活性成分、磷脂類、固醇類一起加入乙醇，導致脂質體包封不完全，容易滲漏，降低了其生物利用度，而且乙醇/氯仿在凍干過程中清除不完全，獲得的注射液中含有大量有機溶劑殘留，特別是氯仿殘留嚴重影響患者的健康。

CN1839811A公開了一種洛莫司汀脂質體凍干粉針，由洛莫司汀、磷脂、膽固醇、維生素E制成，其中還使用了大量的防腐劑、pH值調節劑，這些物質的存在，導致凍干粉針復溶后，脂質體粒增大，容易產生溶融，活性物質發生滲漏，療效降低。

CN101229133A公開了一種奧美拉唑鈉凍干粉針劑，包括以下步驟：(1)將處方量的原料與注射用水攪拌至奧美拉唑鈉完全溶解，得到奧美拉唑納溶液；在步驟(1)中所得的溶液中加入檸檬酸鈉溶液，調節溶液的pH值至10.0-11.0；在步驟(2)所得產物中加入注射用水至處方量，再加入針用活性炭，攪拌之后，進行過濾脫炭，得到濾液；將步驟(3)所得的濾液用0.22μm除菌微孔濾膜精濾，將精濾后所得的濾液裝入瓶中，半加塞，然后進行冷凍干燥，得到所述的凍干粉針劑。制備過程加入大量緩沖體系以及活性碳，不利于注射，并且其凍干過程復雜。