[發明專利]一種牛磺羅定的合成方法及藥物制劑有效
| 申請號: | 200810050662.4 | 申請日: | 2008-04-28 |
| 公開(公告)號: | CN101274921A | 公開(公告)日: | 2008-10-01 |
| 發明(設計)人: | 張寶富;李英鐵;武杰;杜宏明;高強;蘇中 | 申請(專利權)人: | 長春邁靈生物工程有限公司 |
| 主分類號: | C07D285/18 | 分類號: | C07D285/18;A61P31/04 |
| 代理公司: | 吉林長春新紀元專利代理有限責任公司 | 代理人: | 陳宏偉 |
| 地址: | 130021吉林省長春*** | 國省代碼: | 吉林;22 |
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| 摘要: | |||
| 搜索關鍵詞: | 種牛 羅定 合成 方法 藥物制劑 | ||
1、一種牛磺羅定的合成方法,采用以下合成路線:
1)牛磺酰氯鹽酸鹽的制備
在裝有通氣管、出氣管、溫度計和機械攪拌的300~600ml四頸瓶中加入半胱胺鹽酸鹽25~35g,200~400ml二氯甲烷及30~50ml無水乙醇,10℃以下冰水浴機械攪拌下,通入干燥適度氯氣,反應立即開始并放熱,有白色粘稠狀固體生成,溫度保持在50℃以下攪拌,反應1~10h;整個過程用堿液吸收反應過程的HCl氣體和氯乙烷氣體,反應結束后停止通氯氣,得黃色沉淀,抽濾,用二氯甲烷洗滌四次,真空干燥,得白色固體30~50g,熔點152~154℃;
2)牛磺酰疊氮鹽酸鹽的制備
盛15~45ml水的反應瓶冰水浴冷卻至-15~10℃,加入2~4g?NaN3攪拌全溶后,分批加入5~9g牛磺酰氯鹽酸鹽溶液略呈粉紅色,20分鐘后撤去冰水浴,室溫繼續攪拌20~60分鐘;
3)牛磺酰胺鹽酸鹽的制備
將步驟2)反應液加入到500ml高壓反應釜中,加入0.5~1.5g5%Pd/C,通入氫氣,壓力為3~7Mpa,室溫攪拌2~6h,關掉氫氣,倒出反應液,濾去Pd/C,得無色反應液;
取少量反應液,加入核磁管中,加入氘代試劑D2O,以1HNMR確定加氫反應的轉化率;牛磺酰胺鹽酸鹽的兩種CH2D?1HNMR峰在3.29~3.31和3.40-~3.42ppm處,而反應物牛磺酰疊氮鹽酸鹽的兩種CH2D?1HNMR峰在3.37~3.38和3.82~3.84ppm處;以兩種化合物的峰高比例確定第四步加入甲醛的量;
4)牛磺羅定的制備
將上述過濾除去Pd/C的反應液,加入3~5g?NaHCO3,攪拌至全溶,冰水冷卻,攪拌下慢慢滴入37%甲醛溶液2~5ml,30分鐘后有乳白色沉淀產生,繼續攪拌1h,抽濾,濾餅用冰水洗3~5次;真空干燥,得白色粉狀固體2~5g,熔點170~174℃。
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