本發明涉及唑來膦酸的低水溶性鹽的新晶型，制備這些晶型的方法， 包含這些晶型的組合物和這些晶型在溫血動物，尤其是人的診斷方法或治 療性治療中的用途。

本發明涉及唑來膦酸的游離酸一水合物結晶，制備唑來膦酸的游離酸 一水合物結晶的方法，包含唑來膦酸的游離酸一水合物結晶的組合物和唑 來膦酸的游離酸一水合物結晶在溫血動物，尤其是人的診斷方法或治療性 治療中的用途。

本發明涉及唑來膦酸的游離酸三水合物結晶，制備唑來膦酸的游離酸 三水合物結晶的方法，包含唑來膦酸的游離酸三水合物結晶的組合物和唑 來膦酸的游離酸三水合物結晶在溫血動物，尤其是人的診斷方法或治療性 治療中的用途。

本發明涉及唑來膦酸的游離酸無水晶型，制備唑來膦酸的游離酸無水 晶型的方法，包含唑來膦酸的游離酸無水晶型的組合物和唑來膦酸的游離 酸無水晶型在溫血動物，尤其是人的診斷方法或治療性治療中的用途。

本發明還涉及唑來膦酸的游離酸的無水形式，制備唑來膦酸的游離酸 的無水形式的方法，包含唑來膦酸的游離酸的無水形式的組合物和唑來膦 酸的游離酸的無水形式在溫血動物，尤其是人的診斷方法或治療性治療中 的用途。

發明背景

藥物唑來膦酸用于預防具有涉及骨的晚期惡性腫瘤的患者的骨骼相關 情況(病理性骨折、脊柱壓迫、骨的放射或手術或腫瘤誘導的血鈣過高)； 治療腫瘤誘導的血鈣過高；佩吉特病、OP和預防復發性髖骨折。一般而言， 唑來膦酸的制備方法為本領域中公知的。然而，還已知同一藥物的不同多 晶型物在某些重要的藥理學特性方面具有明顯差異。因此，對唑來膦酸的 新的固體形式和新的制備方法存在持續需求。

發明概述

本發明在一個方面提供了唑來膦酸的鈣鹽的晶型，它具有化學計算量 的1個鈣和2個唑來膦酸分子，也稱作＂1:2唑來膦酸的鈣鹽”。優選具有 化學計算量的1個鈣和2個唑來膦酸分子的唑來膦酸的鈣鹽的晶型具有如 圖1中所示的X-射線衍射圖，它在7.8、8.4、9.3、11.5、14.3、17.8、 19.4、23.1±0.2的折射角2θ(θ)處具有峰。

本發明在另一個方面提供了包含固體形式的唑來膦酸的組合物，其中 至少80％重量的固體唑來膦酸為其具有化學計算量的1個鈣和2個唑來膦 酸分子的唑來膦酸的鈣鹽的晶型，它具有如圖1中所示的在7.8、8.4、9.3、 11.5、14.3、17.8、19.4、23.1±0.2的折射角2θ處的峰。提供了不同的 實施方案和變化形式。

本發明在另一個方面提供了藥物組合物，它包括具有化學計算量的1 個鈣和2個唑來膦酸分子的唑來膦酸的鈣鹽的晶型和藥學上可接受的載體 或稀釋劑。優選該藥物組合物用于口服施用。

本發明在一個方面提供了具有化學計算量的1個鈣和1個唑來膦酸分 子的唑來膦酸的鈣鹽的晶型，也稱作“1:1唑來膦酸的鈣鹽”。優選唑來 膦酸的鈣鹽的晶型具有如圖2中所示的X-射線衍射圖，它在5.7、6.5、9.0、 10.6、12.9、17.4、18.1、18.8、19.7、20.2±0.2度的折射角2θ處具有 峰。

本發明在另一個方面提供了包含固體形式的唑來膦酸的組合物，其中 至少80％重量的固體唑來膦酸為其具有化學計算量的1個鈣和1個唑來膦 酸分子的唑來膦酸的鈣鹽的晶型，它具有如圖2中所示的在5.7和6.5± 0.2的折射角2θ處的峰的X-射線衍射圖。提供了不同的實施方案和變化形 式。

本發明在另一個方面提供了藥物組合物，它包括具有化學計算量的1 個鈣和1個唑來膦酸分子的唑來膦酸的鈣鹽的晶型和藥學上可接受的載體 或稀釋劑。優選該藥物組合物用于口服施用。

本發明在一個方面提供了具有化學計算量的1個鋅和2個唑來膦酸分 子的唑來膦酸的鋅鹽的晶型I，優選具有化學計算量的1個鋅和2個唑來 膦酸分子的唑來膦酸鋅鹽的晶型I具有如圖3中所示的在9.2、9.5、11.7、 15.5、18.1、20.5、23.7、24.3±0.2度折射角2θ處的峰的X-射線衍射圖。