技術領域

本發明涉及一種依匹斯汀的新的化學合成方法。具體涉及一種以6-氯甲基-11-二氫-二苯并[b，e]氮雜卓為起始原料，經過氨化反應、還原反應、環合反應合成依匹斯汀的方法。起始原料6-氯甲基-11-二氫-二苯并[b，e]氮雜卓可根據J.Am.Chem.Soc.雜志1970年，Vol.13，P35已公布的文獻資料方法制備得到。

背景技術

依匹斯汀適用于皮膚過敏反應同時對過敏性鼻炎以及過敏性支氣管哮喘均有良好療效。臨床應用科室廣泛。對H1受體具有高度選擇性及親和力，抗過敏作用較傳統藥物更為強大的。具有多重抗過敏機制，消除過敏癥狀更徹底。起效更迅速，快速緩解患者痛苦。是一種應用廣泛，發展前景十分看好的藥物。

現已公開的專利和文獻資料，都是以6-氨甲基-6，11-二氫-5H-二苯并[b，e]氮雜卓為依匹斯汀合成的關鍵中間體，現合成依匹斯汀的方法主要有兩種。如日本發明專利JP4-346988中，公布了一種依匹斯汀的化學合成方法。該方法以6-氯甲基-11-二氫-二苯并[b，e]氮雜卓經取代反應生成6-[N-鄰苯二甲酰亞胺基-甲基]-11-二氫-二苯并[b，e]氮雜卓再經過鈀炭加氫、水合肼肼解、溴化氰環合三步反應合成依匹斯汀。工藝路線如下：

但該方法步驟繁雜，還原須在酸性、鈀炭氫化、高壓釜中進行，設備要求高，并且在反應過程中會用到有毒物質水合阱。

另有J.Am.Chem.Soc.雜志1970年，Vol.13，P35公布的文獻資料，其制備依匹斯汀的方法是以6-氯-11-H-二苯并[b，e]氮雜卓來制備依匹斯汀的。工藝路線如下：

該線路用到氰化物和貴重的四氫鋁鋰還原，不適合工業化生產。

發明內容

本發明所要解決的技術問題是克服現有技術中的不足而提供一種制備簡便、反應收率高、步驟少、生產清潔、成本低、產品質量高、適合工業化生產的依匹斯汀的化學合成方法。

本發明解決上述技術問題采用的技術方案是：該依匹斯汀的化學合成方法，其特點在于包括以下步驟：先由6-氯甲基-11-二氫-二苯并[b，e]氮雜卓直接氨化反應生成??6-氨??甲基-11-二氫-二苯并[b，e]氮雜卓然后6-氨甲基-11-二氫-二苯并[b，e]氮雜卓直接還原反應生成6-氨甲基-6，11-二氫-5H-二苯并[b，e]氮雜卓最后6-氨甲基-6，11-二氫-5H-二苯并[b，e]氮雜卓經過溴化氰環合生成依匹斯汀

本發明所述的氨化反應中所用的氨為有機溶劑氨溶液或氨氣或液氨。

本發明所述的氨化反應在C1-C6的醇或醚溶液中進行。

本發明所述的氨化反應在-20℃～80℃的條件下反應2-24小時。

本發明所述的還原反應中使用金屬硼氫化物作為還原劑還原，還原反應在0℃～60℃的條件下反應4-36小時。

本發明所述的還原反應中使用鈀炭還原，通入氫氣，加入甲醇或無水乙醇或DMF溶液，壓力控制在0-4MPa，在20℃～80℃的條件下反應6-24小時。

本發明與現有技術相比具有以下有益效果：制備簡單，反應原料易得，副產物少。反應收率明顯提高，三步總收率為69％，獲的依匹斯汀產品的純度高(HPLC.99.0％以上)，易實行工業化生產。

附圖說明

圖1為本發明工藝流程圖。

具體實施方式

實施例1

(1)氨化反應

在500ML的反應器中，投入起始原料6-氯甲基-11-二氫-二苯并[b，e]氮雜卓20克，無水乙醇300毫升，通入飽和的氨氣，-20℃條件下反應24小時，取反應液液相檢測，當產物含量大于95％后，結束反應，加水加二氯甲烷提取，回收溶劑得產物6-氨甲基-11-二氫-二苯并[b，e]氮雜卓17.5克(HPLC.99％，收率95％)。

(2)還原反應

在500ML的反應器中，投入原料6-氨甲基-11-二氫-二苯并[b，e]氮雜卓20克，甲醇300毫升，硼氫化鉀6克，0℃條件下反應36小時，取反應液液相檢測，當原料小于1％時，反應結束。用二氯甲烷提取，水洗，無水硫酸鈉干燥，回收溶劑得產物6-氨甲基-6，11-二氫-5H-二苯并[b，e]氮雜卓18克(HPLC.99％，收率90％)。

(3)環合反應